Введение. Самой смертоносной болезнью при СПИДе считается пневмоцистная пневмония (пневмоцистоз - воспаление легких)

Самой смертоносной болезнью при СПИДе считается пневмоцистная пневмония (пневмоцистоз - воспаление легких), вызываемая простейшим организмом Pneumocystis carinii. Возбудители пневмоцистоза широко распространены в окружающей среде, и большинство из нас носит их в легких без негативных последствий. Но при нарушении иммунной системы под действием ВИЧ эти простейшие организмы, считающиеся условно-патогенными, становятся смертельно опасными. P. сarinii заражено около 80% больных СПИДом. Собственно с постановки диагноза пневмоцистной пневмонии у первых 5-ти умерших от СПИДа гомосексуалистов и началось изучение СПИД- ассоциированных заболеваний. В СССР первый пациент со СПИДом также умер от тяжелого пневмоцистоза. До эпидемии СПИДа такого рода патологии наблюдали только у недоношенных детей и у людей преклонного возраста на фоне снижения общей активности иммунной системы. У больных СПИДом пневмоцистоз развивается медленно, но в конечном итоге больные погибают от острой дыхательной недостаточности.

Что такое Пневмоцистоз (пневмоцистная пневмония) -

Пневмоцистоз - протозойное заболевание, обусловленное Pneumocystis carinii, которая является одной из самых частых причин развития пневмоний у лиц с ослабленным иммунитетом.

Что провоцирует / Причины Пневмоцистоза (пневмоцистной пневмонии):

Возбудитель пневмоцистоза - Pneumocystis carina (Delanoe M., Delanoe P., 1912) - одноклеточный микроорганизм. По морфологическим признакам и чувствительности к антипротозойным препаратам их длительное время относили к типу простейших. Постепенно у пневмоцист начали выявлять черты, характерные для грибов. Попытки отнести их к грибам или простейшим наталкивались на нечеткость систематических критериев. По некоторым показателям они близки к Protozoa: по морфологии, наличию мейоза, присутствию в составе клеточной оболочки холестерола (а не эргостерола, как у грибов, что делает их чувствительными к антипаразитарным препаратам и нечувствительными к противогрибковому средству амфотерицину В), невозможности их культивирования на питательных средах для грибов. С грибами их сближает то, что пневмоцисты содержат структуры, подобные аскоспорам у грибов, а также фитостеролы, которых лишены животные клетки.

Метаболизм у P. carinii (синтез ароматических аминокислот, тимидина и др.) происходит, как у грибов; кроме того, у пневмоцист отсутствует спорогония, характерная для простейших. В 1988 г. Edman и Stringer, применив методы молекулярной генетики, показали, что последовательность нуклеотидов в т-РНК пневмоцист имеет высоую степень гомологии с последовательностью нуклеотидов т-РНК грибов, относящихся к дрожжам (Saccharomycetes serevisiae). Для сравненения - аналогичные последовательности изучались также у разных видов простейших: токсоплазм, плазмодиев, акантамеб и др. По генетическим признакам пневмоцисты были ближе всего к грибам. Но это грибы, которые имеют ряд черт, сближающих их с простейшими. Так, м-ДНК P. carinii содержит гены дегидрогеназы и цитохромоксидазы, которые на 60% подобны генам грибов и только на 20% генам простейших. Аналогичные свойства были установлены и у других видое грибов.

По последним данным пневмоцисты относят к грибам возможно, к актиномицетам или высшим грибам - аско- или базидомицетам. Одновременно некоторые исследователи считают P. carinii филогенетически древним возбудителем неопределенного систематического положения, который в процессе эволюции утратил характерные таксономические признаки (Т. В. Бейер, 1989 г.). Современный молекулярно-биологический и молекулярно-генетический анализ не может окончательно определить их видовую принадлежность. Для решения этого вопроса необходимо ультраструктурное исследование возбудителя, изучение его филогенеза и усовершенствование техники культивирования пневмоцист.

P. carinii - внеклеточный паразит, тропный к легочной ткани. В цикле развития пневмоцисты выделяют вегетативную форму (трофозоит), предцисту и цисту с внутрицистными тельцами.

Трофозоиты - клетки размером 1-8 мкм, покрытые тонкой оболочкой. Их форма разнообразная и мобильная (овальная, амебоподобная и др.). Она зависит от формы структур, к которым они прилегают. От поверхности трофозоита отходят микровыросты и длинные отростки в виде филоподий. За их счет пневмоцисты соединяются между собой и прикрепляются к клеткам хозяина. Ядро ограничено двумя мембранами. В цитоплазме выявляются митохондрии, свободные рибосомы, мелкие и крупные вакуоли, полисахариды, капли липидов. Иногда встречаются сдвоенные клетки, что может свидетельствовать о делении или копуляции. По данным электронно-микроскопических исследований, трофозоиты плотно прилегают к альвеолоцитам первого порядка. Филоподий могут углубляться в клетку легкого хозяина, не разрывая ее оболочку. Одновременно мембрана альвеолоцита может входить в тело трофозоита, не повреждая его. Физиологический контакт возбудителя с хозяином осуществляется через систему микропиноцитарных пузырьков.

Предцисты - овальные клетки диаметром 2-5 мкм, лишенные пелликулярных выростов. В них происходит деление ядер. Цисты P. carinii округлой или овальной формы размером 3, 5 - 10 мкм, иногда до 30 мкм (рис. 20). Они покрыты плотной трехслойной оболочкой и внешней мембраной. В цитоплазме содержится от 1 до 8 внутрицистных телец, которые выходят в просвет альвеолы после разрыва оболочки цисты. Пустые цисты имеют неправильную форму, чаще в виде полумесяца, иногда в них выявляются внутрицистные тельца. Размер последних 1-2 мкм. Пелликула внутрицистных телец вновь образуется после выхода из разрушенной цисты. Они становятся внеклеточными трофозоитами и начинают новый раунд жизненного цикла.

Среди больных СПИДом пневмоцистоз является одной из самых частых оппортунистических инфекций (более 80%) и при отсутствии лечения почти всегда приводит к летальному исходу. У других больных с ослабленным иммунитетом пневмоциста выделяется в 40% случаев. По данным экспериментов на животных инкубационный период длится от 4 до 8 нед.

Патогенез (что происходит?) во время Пневмоцистоза (пневмоцистной пневмонии):

Патогенез пневмоцистоза определяется биологическими свойствами возбудителя и состоянием иммунной системы хозяина. Пропагативные формы пневмоцист, которые до настоящего времени не описаны, минуют верхние дыхательные пути, достигают альвеол и начинают жизненный цикл в организме нового хозяина. Прикрепление трофозоитов к альвеолоцитам первого порядка опосредуется многими механизмами, в частности большим количеством поверхностных гликопротеинов у P. carinii, которые взаимодействуют с протеинами легочной ткани через маннозные рецепторы на клетках хозяина, особенно макрофагах. Поверхностные гликопротеины пневмоцист высоко иммунногенные. Прикрепление пневмоцист сопровождается пролиферацией возбудителя, его взаимодействием с сурфактантом, освобождением токсических метаболитов. Защиту организма хозяина от P. carinii осуществляют Т-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, специфические AT. Взаимодействие микро- и макроорганизма остается на субклиническом уровне, пока иммунная система не нарушена. Компроментация иммунной системы стимулирует рост численности пневмоцист.

У здорового человека P. carinii размножаются медленно, однако болезнь резко активизируется при подавлении иммунной реакции и за время инкубационного периода количество пневмоцист в легких увеличивается от 10.000 до более чем 1.000.000.000 клеток. Они постепенно заполняют альвеолярное пространство. Это ведет к появлению пенистого, «сотовидного» экссудата, повреждению мембраны альвеолярных лейкоцитов, увеличению их проницаемости, разрушению альвеолоцитов первого порядка. Плотное прилегание пневмоцист к альвеолоцитам приводит к сокращению дыхательной поверхности легких. Механическое повреждение интерстициальной ткани легкого возбудителем и воспалительными клетками, инфильтрация стенки альвеол мононуклеарами, а клеток интерстиция - плазматическими клетками приводят к утолщению альвеолярной стенки в 5 - 20 раз, вследствие чего развивается альвеолярно-капиллярный блок.

При СПИДе число паразитов в альвеолах и бронхах настолько большое, что нарушается альвеолярная вентиляция, и больной умирает от нарастающей легочной недостаточности. Разрушение альвеолярно-капиллярной мембраны может приводить к диссеминации пневмоцист с основного места локализации.

На гистологических срезах легких, пораженных пневмоцистами, возникает картина, характерная только для пневмоцистоза. Расширенные бронхиолы, альвеолы и мелкие бронхи заполнены эозинофильной пенистой массой. Альвеолярный эпителий, контактирующий с возбудителем, гипертрофирован, стенки альвеол утолщены за счет расширения капилляров и инфильтрации лимфоидно-гистиоцитарными элементами. Вокруг сосудов наблюдаются обильные скопления плазмоцитов. На стенках бронхов и альвеол видны отдельные круглые формы и пласты пневмоцист, стелящиеся по стенкам альвеол. Выявляются разорванные цисты P. carinii с выбросом в окружающее пространство внутрицистных телец, которые наращивают цитоплазму и превращаются в трофозоиты, а потом дозревают до цист. Гистологическая картина легких напоминает альвеолярный липопротеиноз с явлениями экссудации, лейкоцитоза и сетчатого склероза. Заполненные пенистой массой группы альвеол и альвеолярные ходы чередуются с участками компресионного ателектаза и эмфиземы.

Для построения собственной клеточной оболочки P. carinii использует фосфолипиды (ненасыщенный фосфатидилхолин) сурфактанта хозяина. Это приводит к общему повреждению сурфактантного обмена: дисбалансу в уровнях сурфактантных фосфолипидов и протеинов, гиперсекреции сурфактанта. Выраженное размножение и созревание P. carinii прямо коррелирует с пиком активности сурфактантной системы. Гиперпродукция сурфактанта на фоне развивающейся дисфункции альвеолярных макрофагов приводит к заполнению альвеол относительно гомогенной пенистой массой. Механическое разрушение и инактивация сурфактанта белками экссудата усугубляют гипоксическое состояние тканей, активируют фиброзирование межальвеолярных перегородок. Происходит снижение секреторной функции альвеолоцитов второго порядка и возрастание их пролиферативной активности. Плоский альвеолярный эпителий замещается кубическим. У больных СПИДом размножение в альвеолах P.carinii часто происходит в составе смешанной инфекции (бактериальная флора, грибы). Это создает патоморфологическую картину пневмоцистоза.

После проведенного лечения и выздоровления полного восстановления сурфактантной системы легких не происходит. Это является причиной колонизации дыхательной системы больных СПИДом нозокомиальными, стойкими к антибиотикам широкого спектра действия штаммами микроорганизмов. Поэтому рецидивирующие пневмонии у больных СПИДом - нередкое явление.

Показано, что у ВИЧ-негативных больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких также существует тенденция к увеличению степени обсемененности дыхательных путей микрофлорой. При нарастании числа цист P. carinii в мокроте расширяется видовой состав микрофлоры и увеличивается частота выделения микробных ассоциаций из легких (Ю. И. Фещенко и др., 2003 г.). Наши данные также свидетельствуют о том что у больных с острыми и хроническими неспецифическим! / заболеваниями легких, инфицированных P. carinii, микробные ассоциации, в состав которых входит кокковая флора (кокки диплококки, стрептококки), в большом количестве выявляются в 77% случаев, в незначительном и умеренном количестве - i 15%. У пациентов без пневмоцистоза - соответственно у 65% и 28%. Эти данные могут быть свидетельством роли пневмоциа как компонента микробиоценоза легких в патологии дыхательной системы.

При тяжелых формах иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных больных возможна генерализация пневмоцистоза с раз витием диссеминированной формы. У таких лиц P. carinii выявляют в костном мозге, сердце, почках, червеобразном отростке, поражениях кожи, суставов, органа слуха. В некоторых случаях внелегочного пневмоцистоза у больных отсутствует патология легких или симптомы поражения пневмоцистой внутренних органов опережают патологию легких, которая развивается позже. Это может свидетельствовать о персистенции определенных форм P. carinii в ретикуло-эндотелиальной системе.

Пневмоцистная пневмония развивается у лиц с подавленным клеточным иммунитетом, а также при нарушениях гуморального иммунитета. Экспериментальную модель пневмоцистной пневмонией получают длительным введением лабораторным животным (крысам, кроликам, хорькам и др.) кортикостероидов. Наиважнейшее значение в патогенезе пневмоцистоза придается снижению Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). Более 90% всех случаев пневмоцистной пневмониии развивается при снижении CD4+ в периферической крови менее 200 клеток в 1 мкл (при норме 640 - 1360 клеток в 1 мкл). Значительно угнетена также функция Т-лимфоцитов-киллеров (СД8).

Отмечена также важность гуморального иммунитета в защите организма от пневмоцистоза. Кортикостероиды опосредованно снижают фагоцитарную и цитолитическую активность альвеолярных магкрофагов, повреждая Fc-рецептор на их мембране. Макрофаги переваривают, разрушают и убивают пневмоцисты, реализуя цитокиновый механизм и включая реактивные оксиданты.

У недоношенных детей с белковой недостаточностью нарушается специфический синтез иммуноглобулинов и развивается пневмоцистная пневмония, что также свидетельствует о роли гуморального иммунитета в патогенезе болезни. В пенистом экссудате больных с пневмоцистной пневмонией выявляется комплекс специфических IgG, IgM, IgA. В сыворотке периферической крови не наблюдается общего дефицита антител, но выявляется дефицит некоторых изотипов антипневмоцистных антител. При назначении экспериментальным животным гипериммунной сыворотки отмечается положительный терапевтический эффект. Прекращение введения кортикостероидов лабораторным животным ведет к обратному развитию болезни.

Симптомы Пневмоцистоза (пневмоцистной пневмонии):

Пневмоцистоз у детей развивается обычно на 4-6-м месяце жизни (недоношенные, больные рахитом, гипотрофией, поражениями ЦНС) и в более старших возрастных группах (при гемобластозе, злокачественных новообразованиях, СПИДе). Заболевание начинается постепенно - у ребенка снижается аппетит, прекращается нарастание массы тела, появляются бледность и цианоз носогубного треугольника, легкое покашливание. Нормальная в начале заболевания температура сменяется субфебрильной с подъемами до фебрильной. В легких появляются непостоянные мелко- и среднепузырчатые хрипы. Появляются одышка (до 50-70 в 1 мин), цианоз, кашель коклюшеобразного характера. Нередко кашель сопровождается выделением пенистой мокроты, в которой могут обнаруживаться пневмоцисты. Рентгенологически регистрируются очаговые тени разной величины и плотности, дающие картину «облаковидного» легкого. В крови обнаруживается лейкоцитоз, умеренная эозинофилия и увеличение СОЭ.

Иногда пневмоцистоз у детей протекает под маской острого ларингита, обструктивного бронхита или бронхиолита. В ряде случаев наступает летальный исход при клинической картине отека легких.

У взрослых пневмоцистоз развивается у лиц, получающих иммуно-супрессивную терапию (обычно - кортикостероиды), и у больных СПИДом. При медикаментозной иммуносупрессии заболевание часто манифестируется на фоне снижения дозы кортикостероидов. Продромальный период длится обычно 1-2 нед, а у больных СПИДом он достигает 10 нед. Постепенно появляется субфебрилитет, умеренная одышка при физической нагрузке, сухой кашель, боли в грудной клетке. Через 1-2 нед могут появиться лихорадка, одышка в покое, усиливается сухой кашель (продуктивный кашель отмечается редко). При осмотре обнаруживается тахипноэ, тахикардия, цианоз. В легких часто выслушиваются сухие, реже - влажные хрипы. Количество лейкоцитов обычно зависит от фонового заболевания. При газовом анализе крови обнаруживают прогрессирующую гипоксемию, повышение альвеолярно-артериального кислородного градиента и респираторный алкалоз.

Пневмоцистная пневмония при СПИДе обычно характеризуется вялым хроническим течением. Первоначально аускультативная симптоматика не выявляется, рентгенологическая картина тоже может оставаться без патологических изменений. По мере прогрессирования заболевания появляются двухсторонние прикорневые инфильтраты, трансформирующиеся затем либо в фокусные, либо интерстициальные изменения. Изредка обнаруживаются солитарные узелки, которые могут кавернизироваться с образованием обширной центральной полости. Причиной абсцедирования, вероятно, является присоединение бактериальных и микозных инфекций. 6 Лабораторная диагностика

Диагноз пневмоцистоза может быть поставлен лишь при бесспорной идентификации P. carinii в патологическом материале. Пневмоцистоз протекает в виде моноинфекции или смешанной инфекции, например с криптококкозом, цитомегаловирусной инфекцией, туберкулезом.

Для окраски P. carinii в патологическом материале используют краску Романовского – Гимза или акридиновый оранжевый.

Серологическая диагностика P. carinii возможна при использовании непрямого метода иммунофлюоресценции и так называемого ELISA – метода (англ. enzyme-linked immunosorbent assay). При этом особая трудность состоит в дифференциации антител, имеющихся у здоровых людей контрольной группы, от антител, появляющихся при пневмоцистной пневмонии. Для диагностики применяют также РИФ, ИФА.

Осложнения. Ведущим осложнением, чаще всего обусловливающим летальность, является дыхательная недостаточность, связанная с резким нарушением вентиляции и газообмена. Возможны также такие осложнения, как абсцессы, спонтанный пневмоторакс (на фоне образования мелких легочных кист), экссудативный плеврит.

Эпидемиология пневмоцистоза и ЦМВИ за последние десятилетия претерпела существенные изменения, что важно учитывать при разработке тактики противоэпидемических и профилактических мероприятий, а также системыэпидемиологического надзора за этими инфекциями. Эпидемиологический мониторинг за этими инфекциями невозможен без широкого использования методов их лабораторной диагностики, поскольку клиниче-* екая дифференциальная диагностика затруднена из-за сходства симптоматики, а официальный статистический учетзаболеваемости пока не осуществляется.