Комплемент белсенуінің механизмдері

КОМПЛЕМЕНТ ЖҮ ЙЕСІ

Ө ткен ғ асырдың аяғ ында, ү стіміздегі ғ асырдың басында Исаев, Пфейфер, Борде деген ғ алымдардың ең бектерінің арқ асында сү тқ оректілердің қ анының сары суында антиденелермен сезімталданғ ан жасушаларғ а қ арсы литикалық белсенділігі бар ерекше заттар бар екендігі табылды. Сонымен қ атар бұ зылмағ ан қ ан сарысуының бактерицидтік ә сері бар екендігі анық талды, бірақ осы қ асиет оны қ ыздырғ анда, ультракү лгін сә улесі ә сер еткенде ортаның рН ө згергенде жоғ алатыны анық талды. Осы зат комплемент деп аталады.

Комплемент жү йесіне бір-бірімен кезектесе ә серлесіп биологиялық кү ші бар молекулаларды туындайтын ақ уыздар жинағ ы жатады. Қ азіргі кезде комплементтің 9 компоненті белгілі (С1-С9). Антидене мен комплемент қ осарласа отырып антигенді жою бағ ытындағ ы кү рделі жү йе қ ұ райды. Комплемент иммунитет жү йесінің гуморалдық белсенділігімен ұ штаса отырып организмге бө где жасушалардың жойылуына қ атысады. Комплементтің антиденелердің қ атысуынсыз жеке ө зі организмге енген микробты жоя алатыны да белгілі болып отыр, ол альтернативтік жолмен жү реді.

Осымен комплементтің негізгі қ ызметіне:

1. Антиденелермен сенсибилизацияланғ ан микроб жасушаларының бө тен организм жасушаларының, антигені ө згерген организмнің ө з жасушаларының лизисі;

2. Жасушалар опсонизациясы, фагоцитозды кү шейтіп, комплемент белсенділігінің классикалық жолын қ оздыру;

3. Аллергиялық реакцияларды интенсивтендіруі;

4. Вирустарды нейтралдауғ а қ атысу жатады.

Комплемент белсенуінің механизмдері

Комплементтің 9 компоненті белсенуі нә тижесінде бір-бірімен ә рекеттесіп, біріншіден, арнайы қ ызмет жасайтын биологиялық белсенді молекулалар ө ндіреді (хемотаксис, иммундық адгезия, анафилотоксиндік жә не протеолиттік белсенділік), екіншіден, иммунитет жауабының кү шеюі. Ол реакцияғ а ә р кезең де қ атысатын молекулалар санының еселеніп ө суіне байланысты. Нә тижесінде антиденемен комплекс қ ұ ратын антигеннің бір молекуласына бірнеше мың протеолиз жү ргізетін комплемент жү йесінің терминалдық компоненті қ атысады.

Комплемен белсенуінің классикалық жолы комплемент молекуласы иммуноглобулиндердің Fc-фрагментімен ә серлесуі арқ ылы жү зеге асады. Бұ л жағ дайда клмплементтің С1 молекуласы СН2 доменде орналасқ ан Fc-фрагменттің белсенді орталығ ымен ә рекеттеседі. Fc-фрагментте белсенді орталық пайда болу ү шін онда конформациялық жә не энергетикалық ө згерістер болу керек. Ол антидененің Fab-фрагменті антигеннің детерминантасымен ә рекеттесуі нә тижесінде пайда болады. Сонымен комплемент белсенділігінің классикалық жолы антиген+антидене+С1 реакциясымен басталады.

Алғ ашында С1 макромолекуласы кең істікте шектеле орналасқ ан екі Fc аймақ тың белсенді орталығ ымен байланысады. Екі еркін орналасқ ан ИгG молекуласының осылай жақ ын келу мү мкіндігі ө те тө мен, ол ү шін антиген бетіндегі антиген детерминанттарының тығ ыздығ ы жоғ ары болу керек. Сондық тан ИгG молекуласы комплементтің эффектті активаторы емес, ал ИгМ молекуласының пентармерінің Fc аймағ ының орналасу жағ дайы С1 молекуланы эффективті тү рде белсендіреді.

Комплементтің бірінші компоненті С1 3 субъединицадан тұ рады: С1q, rС1, С1s, олар Са иондары арқ ылы біртұ тас комплекс тү зеді. Иг-нің Fc-фрагментімен С1q субъединицасы байланысқ ан соң С1s белсенеді. Ол С2 жә не С4 комплемент компоненттерін екі бө лікке бө леді – С2а, С2в жә не С4а, С4в. С4а жә не С2в сұ йық фазағ а ө тіп қ алғ ан фрагменттер С4-2 комплексін қ ұ райды. Олар С1 компоненттен босалып шығ ып жасуша мембранасымен байланысқ анда С1s ажырап шығ ып келесі С2 жә не С4 молекулаларымен екі бө лікке бө леді. Осылай ә сер ету кү ші еселеніп отырады. С4-2 комплексі ө зінше С3 компонентті 2-ге бө леді: С3а – анафилотоксикалық жә не хемотаксикалық белсенділігі бар сұ йық фазағ а ө теді. С3в жасуша мембранасымен байланысады. Мысалы, нейтрофилдер бетінде С3 компонентінің рецепторлары болады, сол арқ ылы С3 иммунитеттік жабысуды (прилипание) жү ргізеді. С3, С5 компонентін протеолиттік ә діспен бө леді: С5а сұ йық фазағ а ө тіп С3а секілді хемотаксис пен анафилотоксикалық ә сер қ алдырады. С5в жасушамен байланысып қ алады. Одан ә рі комплемент компоненттері осы тә різдес белсенеді. Нә тижесінде мембранамен байланысқ ан С5-С9 литикалық комплекс тү зіледі. Бұ л комплекс жасуша мембранасының ультраструктурасын ө згертіп бұ зады. Сұ йық фазағ а хемотаксисті жү ргізетін С3а, С5а фрагменттер жә не С5-6-7 комплексі ө теді.

Сонымен Иг-нің Fc-фрагментінің белсенді орталығ ымен С1q комплемент компоненті байланысқ анда гуморалдық иммунитеттің бірнеше эффекторлық функциясы жү зеге асады:

- нысана жасушаларғ а литикалық ә сер, жоғ ары молекулалы иммундық комплекстердің лизисі (эффекторлы С5-С9 комплекс);

- иммунитеттік қ абысу (нейтрофилдер белсенген комплемент бар жасушалрадың мембранасымен байланыс тү зеді, соның арқ асында грануланың экзоцтозы болып фагоцитоз қ ұ былысы ө теді). Негізгі ролді С3в компонент атқ арады, хемотаксис процесін жү ргізіп лейкоциттерді сұ йық фазағ а ө ткен комплемент компоненттері бағ ыттайды (С3а, С5а, С5, 6, 7).

- анафилотоксинның белсенуі, сұ йық фазағ а ө ткен белсенген комплемент мес жасушаларды дегрануляциялап, нә тижесінде бірқ атар биологиялық белсенді заттар бө лініп шығ ады (гистамин, симпатоадреналдық жү йе, брадикинин, 5-окситриптамин, т.б.). Соның арқ асында тамыр ө ткізгіштігі ө згеріп, ісіну жә не іркілу, тері аллергиялық процестері жү реді (С3а, С5а).

Қ аралғ ан комплемент белсенуінің классикалық тү рінде С1 жә не С3 компоненттері негізгі бастапқ ы (пусковой) жә не реттегіш (регуляторный) компоненттер болып саналады. Олардың қ ызметі арнайы С1ИНА, С3ВИНА деген ингибиторлармен бақ ыланады. Олар комплемент белсенуінің реакцяисын тежеп, жеке циклдарының арақ атысын реттейді. Бірқ атар тұ қ ым қ уалайтын аурулар осы ингибиторлардың жасалуының ақ ауымен байланысты. С1ИНА дефециті тұ қ ым қ уалайтын ангионевротикалық ісіну, бронхиалдық жә не ас қ орыту ауруларына ә кеп соғ ады. С3ИНА дефицитінде С3 компонентінің аздығ ынан (жиі бө ліну нә тижесінде) С3а фрагмент кө бейіп тері қ ышымасы қ инайды. Ол С3а мес жасушасына ә сер етіп гистамин бө лініп шығ у нә тижесінде болады.

Комплемент дегеніміз механизмі бойынша протеолиттік каскад, ә сер ету нә тижесінде ақ уыз молекулаларының топтары жасуша мембранасында орналасып, олардың ә серінен биологиялық белсенді кші молекалалы заттар тү зіледі. Қ ысқ асын айтқ анда гуморалдық иммунитет жауабының негізгі механизмі, оның эффекторлық тізбегі. Антиденелер организмнің ө з ұ лпасына қ арсыбағ ытталғ анда болатын зақ ымдану қ ұ былыстарының себебі комплемент жү йесі болып табылады, мысалы, трансфузиялық реакциялар немесе аутоиммундық гемолитикалық анемияда болатын жайлар жатады.

Комплемент организм жасушаларын антиген- антидене комплексі пассивті тү рде қ аннан жасуша мембранасына қ онғ анда да зақ ымдайды. Комплемент белсенуі физиологиялық процесс, алайда, организмнің ө з жасушаларын бү лдіруі иммундық комплекстің мембранағ а “жабысқ анының ” салдары болып табылады. Осындай сырқ аттарды комплекс негізінен қ анда пайда болатындық тан негізгі “соқ қ ы” тамыр эндотелиіне тү седі. Бірақ бұ ндай зақ ымдар экстравскулярлы сұ йық тарда (жұ лын аралық несиновиалдық) комплекс пайда болғ анда кездесе береді.

Сонымен, антигенді организмнен аластату қ ажеті туғ ан шақ та ә рқ ашан комплемент керек. Бұ л процесті бірнеше сатығ а бө луге болады.

Бірінші кезең – антиген мен антителоның ә серлесіп иммундік комплекс тү зуі. Антиген ерігіш болуы мү мкін, онда кішкентай кө лемді иммунді комплекс тү зіледі; корпускулярлы болуы мү мкін – кө бінесе микроб клеткалары не вирустар немесе басқ а жануарлар клеткасы, бө где клеткалар.

Екінші кезең де Ig Fc – фрагментінде коаплемент (С1) байланыстыра алатын активті орталық пайда болады. Комплемент байланысқ ан соң оның классикалық тү рде активтелінеуі жү реді.

Ү шінші кезең комплемент активтілігі нә тижесінде пайда болғ ан аралық ө німдердің биологиялық активті заттардың ә серімен байланысты. Бір жағ ынан бұ л сұ йық фазағ а ө тетін, комплементтің С3а, С5а, 6, 7 компоненттері, олар тамыр реакциясын, анафилотоксикалық қ асиет, фагоциттер хемотаксисі, нейтрофилдердің иммундық қ абысуын – қ абыну реакцияларын жү ргізеді.

Осы реакциялар қ абыну ошағ ын оқ шаулап фагоцитоз арқ ылы иммундіқ комплексті аластатады.

Екінші жағ ынан нысана клеткалардың мембранасымен байланысқ ан комплемент компоненттері макрофагтармен не нейторфилдермен байланысқ ан Ig кө пірлері арқ ылы (С1q, С3b, Сb) нысана клеткаларды жарақ аттайды, не фагоцитозды жең ілдетеді (антителолардың опсониздеу механизмдері) негізгі эффекторлық комплекс ретінде осы кезде лизистейтін комплекс комплементтің С5 – С9 компоненттері болады.

Мысал ретінде комплементтің иммундік цитолизге қ атысу механизмін қ арастырайық. Бұ л жай лимфоцитке қ арсы сыворотканың ә сер еткен кезінде болады. (АЛС). АЛС – дегеніміз Т – лимфоцитті еккенде пайда болатын Ig тобы, яғ ни Ig активті орталығ ы Т- лимфоциттің антиген детерминантымен арнайы ә рекеттесе алады (Т – лимфоцит мембранасында Ig мен С3 – компоненттің рецепторы бар, бұ л жағ дайда ө зі нысана - клетка). АЛС Ig – нің Fаb фрагменті лимфоциттердің антиген детерминанттарымен ә рекеттескен соң Ig –нің Fc фрагменті белсеніп шиыршық аймағ ымен С1- компонент байланысыпы белсенеді, одан ә рі С4 жә не С2 компоненттердің қ атысуы бойынша С3-компонентті белсендіретін комплекс қ ұ рылады. Комплекс нысана – лимфоциттің С3в рецепторымен байланысады. Ә рі қ арай реакцияғ а жү здеген С5 молекуласы мен С6-С9 комплекс қ атысады. Нә тижесінде жасуша мембранасы қ атты зақ ымданып 80-100 диаметрлі саң ылаулар пайда болады. Олар арқ ылы жасуша цитоплазмасына су кіріп қ ұ рылымы деградацияланады, нысана – лимфоциттің ө з лизосомалары белсеніп, ақ ыры жасуша ө зін ө зі жояды. Осындай жағ дай комплемент жасушаның антигенімен комплекс қ ұ рғ ан антиденелерімен байланысқ анда пайда болады. Комплемент жү йесі осындай қ ұ былыстарды бақ ылағ ан кезде ашылғ ан. Бұ л механизм индикаторы ретінде эритроциттер гемолизіжү ретін комплемент байланысуреакциясы арқ ылы білінеді.

Классикалық жол бойынша антиген-антидене комплексінің комплемент арқ ылы лизсі жү ріп одан ә рі фагоцитозданады. Ол процесс антидене белсенділігінің опсоникалық механизмі деп аталады.

Фагоцитоз арнайы антиденелер қ атысуымен кү шейе тү седі. Осы қ ұ былыс қ алай жү реді? Нейтрофилдер мен макрофагтардың бетінде комплементтердің С3 компоненті мен Иг-нің Fc-фрагментінің рецепторлары болады. Иг-нің Fc-фрагменті нейтрофилдер мен макрофагтардың Fc-рецепторымен байланысып осы комплекс антиген детерминантымен қ оыслысады. Нә тижесінде Иг молекуласының энергетикалық жә не конформациялық ө згерісіжү ріп, соғ ан сә йкес СН2 домендегі Fc-фрагменті белсеніп С1q-компонентпен ә рекеттесіп оны да белсендіреді. Одан ә рі жоғ арыда кө рсеткендей келесі компоненттер белсеніп соның ә серінен С3 компонент іске қ осылып С3в –фрагмент макрофагтың С3-рецепторымен қ осылысады. Сонымен Иг молекуласыантигенмен эффекторлық жасушаның арасындағ ы кө пір секілді қ ызмет атқ арады.

Комплемент жү йесінің бірінші компонентінің белсенуінің арқ асында классикалық белсену механизмі іске қ осылып нә тижесніде протеолиз, яғ ни антиген молекуласының ферменттік гидролизі жү ріп шық қ ан заттар фагоцитоздалады.

Классикалық жолдан басқ а комплемент белсенуінің альтернативтік жолы бар. Осы альтернативтік жодың механизмі классикалық тү ріне қ арағ анда жеткіліксіз зерттелген, сондық тан осы механизмнің тк негізгі схемасын ғ ана қ араймыз. Комплемент белсенуінің альтернативтік жолы С3 –компонентінің белсенуінен басталып одан ә рі комплемент жү йесінің терминалдық компоненттері бірінен соң бірі іске қ осылады. С3 компонентінің белсенуі бірнеше ә діспен жү реді. Ең негізгісі – бактерия липополисахаридтерімен белсену. Демек, альтернативтік тү рде антиген комплементпен тікелей байланысқ а тү седі, ал классикалық жолда ол процесс Иг молекалсының қ атысуымен жү реді. С3-компоненттің антигенмен белсенуі магний иондарының қ атысуымен пропердин жү йесінің В жә не Д факторлары арқ ылы жү реді. Осылай белсену нә тижесінде С3в вВ комплексі қ ұ рылып кері байланыс арқ ылы С3 –копоненттің жаң а молекулаларын іске қ осады, екіншіден, пропердинмен тұ рақ талу нә тижесінде С3вВвр комплексі қ ұ растырылып (С5-конвертаза деп аталады) комплемент жү йесінің терминалды компоненттерін реакцияғ а қ осады. Аталғ ан реакциялар С3вИНА бақ ылауында болады, осы ингибитордың дефициті кезінде реакция екпіні қ атты жү реді, себебі қ айта С3 компонент бө лініп С3в пропердин жү йесі мен магний иондары арқ ылы байланысып С3вВвр комплексін қ ұ рып С5-компоненті ыдырайды. Бө лініп шық қ ан мембрана фрагментіндегі С5в С6-С9 компоненттермен бірге лизис жү ргізетін комплекс қ ұ райды. С5а классикалық жолда кө рсетілгендей анафилотоксикалық жә не хематаксистік ә сер береді.

Комплемент белсенуінің альтернативтік жолы органимзге енген микробатр бірден тез қ орғ ану ә дісі болып табылады. Антидене синтезі ә лі жү ріп ү лгермеген кезде органимз ө зін осы ә діспен қ орғ ап тұ рады. Демек альтернативтік механизм микробтан қ орғ анудың ө згеше жолы. Сондық тан С3-компонентінің жетіспеуі жә не басқ а осындай ө згерістер организмнің кейбір бактериялық жұ қ палы аурулармен ауруғ а жақ ын тұ руына ә сер етіп ол сырқ аттар ауыр кү йде ө теді. Мысалы, пневмония, гонококк аурулары. Кейде С3 зат алмасуында тү зілетін заттрамен ө здігінен (спонтанно) белсеніп ұ лпалық ошақ тарда қ абыну туғ ызады. Осындай кезде ауоиммундық аурудың имитациясы білінеді.