Як лікують хворих хронічним вірусним гепатитом С?

Основні принципи лікування і спостереження за хворими ХГС були розроблені на Інтернаціональній Погоджувальній Конференції з гепатиту С в 1999 р. в Парижі (Європейська Асоціація по вивченню печінки) і Погоджувальній конференції з ведення хворих гепатитом С, що відбулася в Бостоні в 1997 р. (Американська Асоціація по вивченню печінки).

Основна мета лікування: запобігти прогресуванню захворювання. Для цього необхідно:

1) Уникнути трансформації гострого гепатиту в хронічний;

2) Адекватно лікувати хронічний гепатит.

Всі пацієнти ХГС розглядаються як потенційні кандидати для противірусної терапії. Лікування рекомендується хворим з підвищеним ризиком розвитку цирозу печінки, що означає позитивний тест на HCV RNA, гістологічні ознаки фіброзу печінки і, як мінімум, помірно виражену некро-запальну активність. У більшості цих пацієнтів постійно підвищений рівень АЛТ. Астенічний синдром також свідчить на користь призначення противірусного лікування. По рекомендації погоджувальної конференції Європейкою асоціації по вивченню печінки (1999 р.), хворим з вперше встановленим діагнозом ХГС і показами до лікування необхідно призначати комбінацію ІФ-бета з рибавірином наступними курсами: протягом 6 міс при генотипах 2 і 3; протягом 6 міс при генотипі 1 і низькому рівні віремії; протягом 12 міс при генотипі 1 і високому рівні віремії.

До 2002 р. були одержані додаткові дані про гепатит С, розроблені ефективніші лікарські форми інтерферон-α, пегілірований інтерферон α -2а (ПЕГ-ІФ), використання якого дозволило істотно підвищити ефективність лікування хронічного гепатиту, що зажадало скликання нових погоджувальних конференцій, які відбулися в 2002 р. в Парижі і Бостоні. В даний час терапією вибору у таких пацієнтів є комбінація пегілірованого інтерферону α -2а (Пегасиса) з аналогом нуклеозидов рибавірином (Копегусом) яка дозволяє добитися лікування в середньому у 63% хворих (у 52%, інфікованих 1 генотипом вірусу, і 84% – 2 і 3 генотипами). Цю комбінацію призначають строком на 24 тижні при 2 і 3 генотипах вірусу, 48 тижнів – при 1 генотипі. Пегасис (пегінтерферон α -2а, 40 кДа) вводиться в дозі 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень у всіх випадках, доза Копегуса (рибавірину) залежить від генотипу вірусу. Доведено, що для 2 і 3 генотипів оптимальною є доза рибавірина 800 мг на добу незалежно від маси тіла хворого, для 1 генотипу – 1000-1200 мг на добу (1000 міліграм при масі тіла менше 75кг, 1200 міліграм – при масі понад 75кг)).

Перевагою Пегасиса є його тривалий період напіввиведення, що забезпечує високу і постійну концентрацію препарату в крові, зокрема до кінця тижня після попередньої ін'єкції. Особливо важливим це виявляється при лікуванні хворих, інфікованих 1 генотипом вірусу. Ефективність терапії цієї категорії хворих Пегасисом приблизно на 10% вище, ніж при лікуванні іншими дозволеними до використання пегілірованими інтерферонами, концентрація яких до кінця тижня знижується нижче терапевтично ефективною. Важливим чинником є і зручність застосування Пегасиса. Препарат випускається у вигляді готового розчину по 180 мкг в шприці, не вимагає дозування по вазі хворого і вводиться всього 1 раз на тиждень, що дозволяє пацієнту під час курсу лікування вести звичайний спосіб життя. Для лікування цієї категорії пацієнтів в Україні доступні інтерферон, пегілірований інтерферон і рибавірин. Переваги лікування хронічного вірусного гепатиту з комбінацією Пегасиса і Копегуса в порівнянні з терапією звичайним інтерфероном і рибавірином були продемонстровані в дослідженні S.J. Hadziyannis (2004). Дослідження було проведено в 99 міжнародних центрах і включило 1311 пацієнта. Було показано, що лікування хворих, інфікованих 1 генотипом вірусу, Пегасисом в дозі 180 мкг/тиж. в комбінації рибавірином (1000 або 1200 мг/добу) ефективніше (на 11, 2-11, 9%), ніж при використанні низьких доз рибавірина (800 мг). В середньому частота стійкої вірусологічної відповіді на лікування склала 63%, зокрема 52% у хворих, інфікованих 1 генотипом вірусу. Було показано, що лікування хворих, інфікованих 2 або 3 генотипом вірусу протягом 48 нед і використання високих доз рибавірина не має переваг перед 24-тижневим курсом і використанням низьких доз препарату (800 мг).
Частота розвитку побічних ефектів при лікуванні Пегасисом і Копегусом не більше, ніж при терапії звичайним інтерфероном в комбінації з рибавирином, а ефективність лікування гепатиту – істотно вище. В даний час Пегасис і Копегус є препаратами вибору для лікування хронічних вірусних гепатитів.

Слід зазначити, що хоча проблема лікування хронічних гепатитів В і С дотепер стоїть достатньо гостро, дослідження в цій області ведуться дуже активно, що дозволяє сподіватися на рішення цього питання в найближчому майбутньому.

Стеатоз печінки – накопичення крапель жиру, жирових включень в гепатоцитах. Виділяють осередковий і дифузний стеатоз печінки.

Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) – одна з форм стеатоза печінки, яка характеризується запально-некротичними процесами в тканині печінки. НАСГ, як правило, носить характер дифузного процесу. У 1980 році Ludwig вперше описав клінічні особливості захворювання печінки неалкогольної етіології. Було виділено два основні діагностичні критерії:

· Ознаки жирової дистрофії з лобулярним гепатитом;

· Відсутність алкоголізму в анамнезі.

Неалкогольне ураження печінки проходить ряд стадій – від простого стеатоза до стеатогепатита, фіброзу і результату в цироз. В теперішній час його розглядають як самостійне нозологічне захворювання. Необхідно пам'ятати про те, що є певна кількість пацієнтів, що не вживають алкоголь, але що мають ураження печінки, схоже по гістологічній структурі з алкогольним. Поширеність жирового гепатозу в загальній популяції коливається від 3 до 58% (в середньому 23%). У європейських країнах НАСГ діагностують приблизно у 11% пацієнтів, яким проводять біопсію печінки у зв'язку з підвищеним рівнем трансаминаз сироватки крові. У огрядних людей поширеність НАСГ вище, складає 19% і лише в 2, 7% випадків НАСГ діагностується при нормальній вазі. У Україні і країнах СНД подібні статистичні дані відсутні.

Насправді поширеність НАСГ може бути ще вище серед хворих без клінічної симптоматики, що не вживають алкоголь в значних кількостях, якщо при цьому відсутні серологічні маркери вірусних гепатитів. Так, багато хворих з підвищеною активністю печінкових ферментів в крові і негативними результатами неінвазивних досліджень можуть мати НАСГ. Є повідомлення про випадки НАСГ, що виявляються у віці 10-20 років. В значній мірі етіологія НАСГ залишається неясною, але ймовірно є багатофакторною. Різні взаємозв'язки з проявами інсулінорезистентності дозволяють розглядати неалкогольний стеатогепатит як ураження печінки при метаболічному синдромі. З урахуванням встановлених чинників ризику неалкогольного стеатогепатиту багато авторів виділяють первинний і вторинний стеатогепатит. Первинний НАСГ найчастіше асоційований з ендогенними порушеннями ліпідного і вуглеводного обміну (ожиріння, цукровий діабет 2 типи, гіперліпідемію). Вторинний НАСГ індукується зовнішніми діями і розвивається в результаті деяких метаболічних розладів, прийому ряду медикаментів, синдрому мальабсорбції, тривалого парентерального живлення, синдрому надмірного бактерійного обсіменіння кишечника. Приблизно у 42% пацієнтів не вдається виявити чинників ризику розвитку захворювання. Генетичні чинники розвитку НАСГ залишаються неясними. В цілому неалкогольний стеатоз і стеатогепатит мають доброякісну течію. Проте існують визначені предиктори важкого перебігу НАСГ:

- вік старше 45 років;

- патологічне ожиріння;

- цукровий діабет 2 типу;

- жіноча стать;

- фіброз;

- генетичні чинники (зміна структури мітохондріальної ДНК, наявність

певних локусов антигенів системи HLA).

У більшості пацієнтів (48-100%) симптоми, характерні для захворювань печінки, відсутні. Пацієнти з раніше недіагностованим НАСГ нерідко звертаються до лікаря з приводу інших захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, гипотиреоидизм, жовчнокам'яна хвороба, застійна серцева недостатність, пухлини, захворювання периферичних судин, гіпотиреоз, гінекологічні або психічні захворювання, і порушення функції печінки виявляється у них випадково. Діагноста первинного НАСГ вимагає виключення дії ліків, що володіють здатністю індукувати вторинний НАСГ. У всіх випадках необхідно виключити зловживання алкоголем.

Привертають увагу неспецифічні клінічні симптоми у цих хворих (загальна слабкість, підвищена стомлюваність і невизначене відчуття дискомфорту у верхньому правому квадранті живота). У 75% випадків при огляді пацієнта з НАСГ виявляється гепатомегалія. Ознаки портальної гіпертензії виявляються рідко, хоча збільшення селезінки має місце приблизно в 25% випадків. На сьогодні діагностика НАСГ представляє значні труднощі, оскільки вимагає виключення інших захворювань печінки і застосування інвазивних методів. Дослідження клинико-біохімічних маркерів ураження печінки має низьку діагностичну значущість, оскільки їх зміни неспецифічні і можуть зустрічатися при різній патології гепатобіліарної системи. Програма обстеження пацієнта в першу чергу повинна бути направлена на виключення інших захворювань печінки: вірусної інфекції (досліджувати HBV, HCV, HDV); хвороби Коновалова-Вільсона (досліджувати рівень церулоплазмина крові); природженої недостатності β ₁-антитрипсина; ідіопатичного гемохроматозу (дослідити обмін заліза, оцінити стан інших органів); аутоіммунного гепатиту (оцінити титри антинуклеарних антитіл, антитіл до гладкої мускулатури, доцільно досліджувати антимітохондріальні антитіла). Найчастіше при НАСГ виявляється підвищення активності сироваткової аспартатамінотрансферази (АСАТ) в 2-3 рази і аланінамінотрансферази(АЛАТ) в 2-10 разів в порівнянні з нормою. Оцінка співвідношення АсАТ/АлАТ не дозволяє провести відмінності між алкогольним гепатитом і НАСГ. Співвідношення АсАТ/АлАТ, що перевищує 3, виявляється приблизно у 32% пацієнтів з НАСГ, понад 1 – у 40% пацієнтів. Рівень білірубіну підвищується рідко. Гіпербілірубінемія (в межах 25-35 ммоль/л) має місце в 12-17% випадків, значно частіше рівень сироваткового білірубіну зберігається в межах норми. Активність лужної фосфатази помірно підвищена у 40-60% пацієнтів. Порушення білковосинтетичної функції печінки малохарактерно для НАСГ. Гіперліпідемія (гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія) виявляється приблизно у 20% хворих. Рівень ферритину у хворих НАСГ може збільшуватися в 5 і більше разів.

Ультразвукове дослідження (УЗД) печінки у багатьох випадках дозволяє виявити стеатоз, використовується в повсякденній практиці в діагностиці НАСГ найширше. За відсутності у пацієнта клінічної симптоматики, виявленні відхилень функціональних печінкових тестів і при неможливості проведення гістологічного дослідження тканини печінки УЗД може служити єдиним методом, необхідним для розпізнавання стеатоза печінки, особливо за наявності у хворого одного або більш чинників ризику розвитку НАСГ (ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія і ін.). УЗД печінки виявляє гиперехогенність («яскравість») тканини печінки унаслідок дифузної жирової інфільтрації. Цей показник неспецифічний і не дозволяє діагностувати НАСГ. Якщо жодне з перерахованих досліджень не дало результату, рекомендується призначати біопсію печінки для підтвердження або виключення НАСГ, особливо у хворих з типовими клінічними ознаками цього захворювання. Біопсія печінки не показана в тих випадках, коли рівень сироваткових амінотрансфераз в нормі.

За допомогою описаних методів неможливо провести відмінності між стеатозом печінки і НАСГ. Основою діагностики НАСГ є морфологічне дослідження печінки. За морфологічними даними виділяють крупнокрапельну і мілкокрапельну жирову дистрофію печінки.

Таким чином, діагностика НАСГ грунтується на сукупності декількох ознак:
гістологічній характеристиці (найістотніше наявність крупнокапельной жирової дистрофії і запалення за наявності або відсутності гіалинових тілець Меллорі, ознак фіброзу або цирозу); відсутності зловживання алкоголем (споживання < 40 г этанола/нед); даних відповідних досліджень, що дозволяють виключити інші хронічні захворювання печінки, ознаки інфікування вірусом гепатиту В, С, D.

Прогноз НАСГ залишається неясним. До теперішнього часу не розроблено чітких схем ведення пацієнтів з НАСГ. Терапія залишається емпіричною і обмежена розглядом патологічних станів, пов'язаних з розвитком неалкогольного стеатогепатита. Сучасні підходи до лікування направлені головним чином на усунення або ослаблення чинників, що ведуть до розвитку НАСГ. Схуднення, корекція гіперліпідемії і гіперглікемії, відміна потенційно гепатотоксичных препаратів – головні принципи терапії. Ці заходи мають лікувальну ефективність у щодо невеликої частини хворих. Обнадійливі результати отримані у пацієнтів при застосуванні різних груп препаратів (урсодезоксихолевої кислоти, метронідазола, незамінних амінокислот есенціальніх фосфоліпідів, цитраргініна, засобів, що знижують рівень ліпідів крові (статинів), лактулози).

Серед всіх форм хронічних дифузних захворювань печінки на частку алкогольної хвороби печінки (АХП) припадає приблизно 24%, тобто кожен четвертий хворий з хронічним ураженням печінки страждає АХП. Більшість дослідників вважають, що прийом 40-80г етанолу в день впродовж 10-12 років або більше 80г не менше 5 років викликає ризик розвитку алкогольного ураження печінки.

Чинники ризику розвитку АХП:

- доза і тривалість вживання алкоголю;

- генетичний поліморфізм метаболізуючих етанол ферментів;

- жіноча стать (жінки чутливіші до токсичної дії алкоголю, що

пояснюється меншою активністю алкогольдегідрогенази, що обумовлює активніший печінковий метаболізм алкоголю);

- інфекція гепатотропними вірусами (інфікованість вірусами гепатиту В і С на тлі зловживання алкоголю веде до прогресування ураження печінки);

- підвищення токсичності ксенобіотиків;

- дефіцит харчування.

АХП включає декілька клінічних форм, які є послідовними стадіями патологічного процесу.

Виділяють:

· алкогольну адаптивну гепатопатію,

· жировий гепатоз (стеатоз),

· гострий і хронічний алкогольний гепатит (стеатогепатит),

· алкогольний фіброз печінки,

· алкогольний цироз печінки.

Діагностика клінічних форм АХП

При верифікації діагнозу АХП слід враховувати дві складові:
1. Етіологічну – при встановленні чіткого зв'язку захворювання печінки з вживанням алкоголю.

2. Клініко-патогенетичну – визначити форму або стадію АХП і з'ясувати, наскільки вона небезпечна для життя хворого.

Діагностика АХП повинна бути комплексною, оскільки строго специфічних тестів, використовуваних для підтвердження діагнозу, не існує. При зборі алкогольного анамнезу слід пам'ятати, що хворий звичайно повідомляє про вживання набагато меншої кількості алкоголю, чим в реальності, тому для збору анамнезу необхідно привертати родичів і виявляти стигми АХП, а саме: одутлість обличчя; тремор повік, язика, рук; атрофію м'язів плечового поясу; контрактуру Дюпюїтрена, яскраві телеангіоектазії; гінекомастію, периферичну полінейропатію; ураження інших органів-мішеней (серця, нирок, підшлункової залози, центральної і периферичної нервової системи); анорексію; зміна поведінки та інші.

Хронічний алкогольний гепатит (стеатогепатит) (ХАГ) формується у 20-30% хворих хронічним алкоголізмом. Клінічні прояви ХАГ характеризуються тупим болем в правому підребер'ї, вираженою астенізацією, диспептичними симптомами, помірною гепатомегалією, жовтяницею. При об'єктивному дослідженні слід звертати увагу на «алкогольні стигми» і характерні мультиоргані ураження (алкогольний панкреатит, міокардіопатія, нефропатія, полінейропатія та інші). Найбільш постійні ознаки – помірне збільшення і ущільнення печінки і болючість її при пальпації.

При біохімічних методах дослідження визначається збільшення сироваткових трансаміназ, що визначається ступенем активності запального процесу в печінці: ГГТП, АСТ, АЛТ збільшуються в 2-5 разів в порівнянні з нормальними значеннями, співвідношення АСТ/АЛТ перевищує 2, підвищується рівень сироваткових триглицеридів, білірубіну і холестерину, лужної фосфатази (особливо при холестазі), підвищується концентрація циркулюючих імунних комплексів і імуноглобуліну А. Характерним діагностичною ознакою є значне зниження сироваткових трансаміназ на тлі абстіненції. При діагностиці необхідно виключити наявність сироваткових маркерів вірусів гепатиту, С, Д. При УЗД виявляють помірне або незначне збільшення печінки, структура паренхіми залишається достатньо однорідною з помірним підвищенням ехогенності органу. При подальшому зловживанні алкоголем практично неминуче розвиток цирозу печінки. Алкогольний фіброз печінки (АФП) розвивається у 8-10% хворих хронічним алкоголізмом.

Принципи лікування хворих АХП

Лікування хворих АБП повинне бути комплексним з урахуванням стадії захворювання.

Основні принципи терапії АХП:

· відмова від прийому алкоголю;

· достатньо калорійна, багата білками дієта;

· дезинтоксикационная терапія;

· метаболічна коферментная терапія;

· препарати, що містять природні мембраностабілізуючі амінокислоти;

· препарати УДХК;

· мембранопротектори-антиоксиданти;

· кортикостероїди;

· трансплантація печінки.