Главная страница Случайная страница
Разделы сайта
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника
Система репарации ММR
|
|
 |
|
 | |
 |
Механизм регуляции MMR (поА.В. Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001)
· Инициация и прогрессия опухоли - суть фенотипические проявления нарушений генотипа (ДНК). В связи с этим противоопухолевая защита клетки осуществляется не только через механизмы супрессии клеточной пролиферации и активации апоптоза, но и путем репарации ДНК - восстановления нарушенной структуры.
· В зависимости от типа повреждений ДНК могут активироваться 3 типа репарационных систем:
а) системы репарации двунитевых разрывов ДНК;
б) системы эксцизионной репарации;
в) системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair)
· Нарушения структуры ДНК могут быть следствием не только модификации или повреждения оснований и нуклеотидов, что характерно для действия физических и химических мутагенов. Они могут быть и результатом ошибок спаривания оснований, при которых вместо комплементарной пары нуклеотидов А+Т или Г+Ц в дочернюю цепь оказываются включенными нуклеотиды, некомплементарные нуклеотидам в материнской цепи ДНК. Эти некомплементарные нуклеотиды называют мисмэтчами (mismatch).
· Возникновение подобных нарушений структуры ДНК возможно из-за ошибочной подстановки нуклеотида ДНК-полимеразой, чему способствует наличие в геноме многократных повторов 2-3 нуклеотидов, образующих т.н. микросателлитные последовательности. В геноме человека присутствует около 100.000 повторов ЦА/ГТ. При репликации таких локусов и возможен эффект скольжения(slippage), что приводит к образованию неспаренных участков, которые затрагивают только дочернюю нить ДНК.
· Удаление подобных дефектов структуры ДНК - мисмэтч - репарация - прерогатива системы MMR (mutations in mismatch repair), которую обеспечивают несколько согласованно действующих белков. Одни из них (МSH2, GТВР) распознают дефект связывания с участками неспаренности и рекрутируют другие белки (МLН1, РМS2). Последние восстанавливают структуру дочерней нити ДНК, полностью комплементарную материнской нити.
· При дефектах ММR возникает т. н. мутаторный фенотип. Частота мутаций возрастает в 100-1000 раз. Нестабильность микросателлитов охватывает весь геном и отражается на функционировании многих генов, в составе или вблизи которых расположены микросателлиты.
· Неполноценность ММR резко увеличивает вероятность новых мутаций, которые, лавинообразно накапливаясь в ряду клеточных поколений, способствуют ускоренной прогрессии опухоли. Дефекты МLH1 и МSН2 обнаружены при различных семейных и спорадических формах рака, в частности, при раке толстой кишки.
· Поскольку гены ММR относятся к числу генов-супрессоров, мутаторный фенотип возникает при инактивации обеих аллелей соответствующего гена.
РЕЗЮМЕ
· В основе многоклеточности, которая служит фоном для развития опухоли, лежит способность каждой клетки интегрировать сигналы, поступающие от растворимых факторов, взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом. Правильная обработка этих сигналов клеткой создает основы для нормального клеточного роста, дифференцировки и морфогенеза. Некорректная интеграция поступающих с разных сторон сигналов, приводит к развитию патологии, в частности, рака (Е.Д. Свердлов, 2001).
· Рак вызывается эволюцией клеток, выражающейся в последовательном накоплении не связанных между собой мутаций, делающих клетку все более автономной от окружения. Эти мутации затрагивают как онкогены (ras и др), способствующие пролиферации, так и гены-супрессоры, участвующие в контроле клеточного цикла (Rb) и обеспечивающие стабильность генома (р53, APC, BRCA, ATM и др.)
· Термином опухолевые супрессоры (другие названия – антионкогены, рециссивные опухолевые гены) принято обозначать гены, инактивация функций которых ведет к возникновению и/или прогрессии новообразований. Восстановление же экспрессии некоторых из таких генов в опухолевых клетках, наоборот, может подавить их дальнейшее размножение. Мутаторными называют гены, нарушение функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений (Б.П. Копнин, 2004). Многие из опухолевых супрессоров являются одновременно и мутаторными генами.
· Независимость мутаций отдельных генов не означает независимости действия в клетке каждого из контролируемых ими продуктов, которые выполняют функцию сигнальных молекул. Включаемые этими молекулами различные линейные сигнальные пути объединяются в общую сигнальную сеть (networks) и, таким образом, переплетаются. Т.е. онкогены и гены-супрессоры действуют зависимо друг от друга и при опухолевой трансформации изменяются не единицы и не десятки, а сотни генов. Таким образом, в раковую трансформацию вовлекаются не отдельные звенья регуляции генома, а интегральные процессы.
· Независимость опухоли от окружения не означает ее абсолютной изолированности: " нормальные клетки" внутри раковой опухоли оказываются активными участниками опухолевого процесса и используются раковыми клетками для своего существования. В частности, ростовые сигналы, управляющие пролиферацией клеток карциномы могут происходить от клеток нормальной стромы - компонентов опухолевой массы.
· " Успешными" опухолевыми клетками являются те, которые приобретают способность использовать своих нормальных соседей, индуцируя их испускать потоки сигналов роста для увеличения потенциала роста опухоли.
· В развивающейся опухоли идет непрерывное взаимодействие между системой передачи сигналов и изменениями генома. Изменения генома, улучшающие сигнализацию, могут приводить к дальнейшему ускорению изменения генома и т.д.
· Таким образом, опухоль превращается в сообщество множества типов клеток, которые коэволюционизируют, обмениваясь сигналами и изменяя структуру генома так, чтобы оптимизировать эволюцию опухоли, в том числе, возможно, путем оптимизации обмена сигналами между различными компонентами эволюционизирующей биомассы.
Раздел VI.
КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
· Рак - болезнь генов. Различные факторы, способные вызвать нарушения в геноме клетки (проявление генотоксичности) обладают канцерогенным действием, т.е. способностью вызывать или ускорять развитие новообразований. Они получили название канцерогенов.
· По определению ВОЗ «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген –это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического материала, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».
· В подавляющем большинстве случаев определить конкретный канцероген в качестве причины заболевания невозможно в силу по меньшей мере двух обстоятельств:
- присутствия великого множества канцерогенов в окружающей и внутренней среде организма;
- многостадийности канцерогенеза, при которой каждая последующая стадия может быть спровоцирована разными факторами.
· Наряду с канцерогенами (как этиологическими факторами) выделяют факторы риска опухолевого роста, т.е. факторы, способные усилить (ускорить) проявления действия причины. К ним относятся
- Возраст. Рак – болезнь пожилых людей. После 55 лет его вероятность прогрессивно нарастает. При старении и сопутствующих заболеваниях риск опухолевого роста обусловлен: 1) увеличением повреждаемости ДНК при снижении способности к репарции; 2) метаболическими сдвигами в виде усиления образования свободных радикалов; 3) эндокринным дисбалансом; 4) ослаблением иммунологического контроля.
- Хронические пролиферативные заболевания в виде метаболических, дисгормональных и воспалительных процессов, оказывающих воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток и вызывающих факультативные предраковые изменения.
- Стиль жизни. Наличие вредных привычек (курение, алкоголизм), особенности питания, традиции.
- Первичные и вторичные иммунодефициты, ослабляющие механизмы распознавания и отторжения (уничтожения) опухолевых клеток.
Наследственность. Несмотря на генетическую природу рак не наследственное заболевание, поскольку лежащие в его основе соматические мутации не передаются по наследству. Лишь 7% случаев рака связаны наследственной предрасположенностью.
· Исследования в области эпидемиологии рака показали, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90-95% злокачественных опухолей человека. При этом причиной 30-35% всех опухолей человека является курение (Д.Г. Заридзе, 2004)
· По данным МАИР в 2000 году злокачественными опухолями в мире заболело более 10 млн.человек, а количество умерших составило 8 млн. По количеству как заболевших, так и умерших на первом месте стоит рак легкого. Второе место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в мире занимает рак желудка. По количеству заболевших на третьем месте стоит рак молочной железы (по числу умерших – на пятом месте). По числу заболевших на четвертом и пятом местах стоят рак ободочной и прямой кишки и рак печени; по количеству умерших эти формы рака занимают третье и четвертое места (Д.Г. Заридзе, 2004).
|
|