Позиционные сигналы и пролиферация клеток

· Размножение нормальных клеток помимо факторов роста регулируется и позиционными сигналами, опосредуемыми контактами клеток друг с другом и контактами клеток с внеклеточным матриксом. Поскольку такие контакты осуществляются при участии молекул адгезии, соответственно, кадгеринов и интегринов, последним принадлежит важная роль в регуляции клеточной пролиферации (Ю.А.Ровенский, 1998; Е.Д. Свердлов, 2001).

· Подобная регуляция осуществляется при участии цитоплазматических белков - катенинов (плакоглобинов), обеспечивающих связь кадгеринов с активными микрофиламентами клетки, содержащими молекулы винкулина и актина.

· Наиболее изучен регуляторный механизм на примере E-кадгерин-катенинового комплекса. Посттрансляционная регуляция этого комплекса реализуется благодаря фосфорилированию β -катенина по тирозину. Присоединяясь к цитоплазматическому домену кадгеринов, β -катенин подвергается воздействию подмембранной тирозиновой протеинкиназы (ТК; рр60^src), активируется и участвует в интеграции с цитоскелетными структурами контактирующих клеток.

· Чем сильнее выражена экспрессия кадгеринов на клеточной мембране, тем больше связывается с их цитоплазматическим доменом молекул β -катенина, тем больше этих молекул подвергается фосфорилированию под действием протеинкиназы.

· За фосфорилирование β -катенина с подмемебранными тирозинкиназами (ТК) конкурирует GSK-3 (киназа гликогенсинтазы 3 β), которая также переводит β -катенин в фосфорилированную форму.

· Фосфорилированный GSK-3 β -катенин отличается нестабильностью и приобретает чувствительность к белку-супрессору АРС. Под влиянием этого белка он подвергается деградации.

· Таким образом, в покоящейся клетке содержание свободного (нефосфорилированного) β -катенина лимитировано: а) его связыванием с кадгерином с последующим фосфорилированием подмембранной тирозинкиназой; б) его фосфорилированием под влиянием GSK с последующей АРС-опосредованной деградацией.

· Это лимитирование может быть нарушено: а) при снижении экспрессии на клеточной поверхности кадгерина; б) при блокаде активности GSK-3; в) при мутации гена супрессорного белка АРС, делающей его неспособным к осуществлению деградации фосфорилированного β -катенина

· В любом случае накопление в клетке нефосфорилированного β -катенина приводит к важным регуляторным сдвигам в отношении клеточного роста, инвазивности и направленной миграции клеток.

· Механизм этих сдвигов инициируется транслокацией нефосфорилированного β -катенина в ядро, где он взаимодействует с ядерным фактором транскрипции TCF/LEF-1. Образующийся комплекс β -катенин - TCF воздействует на промоторный участок гена циклина D₁, что приводит к экспрессии его транскрипции и, как следствие этого, - к пролиферации клеток. Одновременно LEF-1 воздействует на ген кадгерина Е, который является для него мишенью. Под влиянием LEF-1 происходит супрессия данного гена, в результате чего снижается синтез катгерина Е и ослабляется межклеточная адгезия. Соответственно, уменьшается эффект " контактного торможения", что способствует клеточной пролиферации, повышению инвазивности и эмиграции клеток.

· Уменьшение экспрессии кадгерина Е сопровождается снижением экспрессии и интегринов. В результате ослабляется взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом, что также увеличивает клеточную подвижность.

· Таким образом, Е-кадгерин-катениновый комплекс, участвующий в формировании межклеточных контактов функционирует и как супрессор опухоли, а экспрессирующие его гены могут рассматриваться как гены - супрессоры. Ослабление экспрессии этого комплекса или его несостоятельность, обусловленная мутациями в гене кадгерина Е (наблюдаемые в половине случаев рака желудка и при раке яичников у человека), а также мутациями и делециями в генах, кодирующих α и β -катенины служит позиционным сигналом к клеточной пролиферации и важнейшим условием перехода опухоли к инвазивному фенотипу. С этими представлениями связано определение экспрессии Е-кадгерина у онкологических больных в целях прогнозирования рецидивов, а восстановление нормальных адгезивных функций кадгерин-катенинового комплекса является задачей антиинвазивной терапии опухолей.