Гликозилирование поверхностных белковмембран эндотелиальных и эпителиальных клеток (подоцитов) с потерей поверхностного заряда при диабете

Поражение сетчатки глаз при диабете (диа­бетическая ретинопатия) относится к числу одной из наиболее частых причин развивающей­ся слепоты при этой патологии. Длительно су­ществующая гипергликемия вызывает усиление синтеза сорбитола и фруктозы. Накопление этих углеводов в хрусталике глаза вызывает (по ос­мотическому механизму) увеличение содержания в нем воды, что обусловливает необратимые на­рушения структуры хрусталика - формируется диабетическая катаракта.

3. Гликозилированный гемоглобин и другие белки. Гликозилированный гемоглобин (НЬА_1с) - минорный компонент гемоглобина, отличаю­щийся от гемоглобина основного вида - НЬА. Избыточное количество НВА_1с формируется бла­годаря длительной гипергликемии: нефермента­тивным путем образуются ковалентные связи между молекулами глюкозы и N-концевыми ос­татками аминокислоты валина Р-цепей НЬА.

Установлено, что скорость образования НЬА_1с пропорциональна произведению концентрации глюкозы в эритроцитах на время. На этом осно­вании уровень НЬА_1с может быть использован в качестве косвенного показателя средней концен­трации глюкозы в крови за длительный период времени (период полураспада гемоглобина око­ло 60 сут). Косвенным показателем гиперглике­мии за меньшее время может служить гликози­лированный альбумин (период полураспада аль­бумина около 20 сут).

Избыточное гликозилирование других белков может играть определенную роль в патогенезе некоторых нарушений, обусловленных поздни­ми осложнениями диабета. Неферментативному гликозилированию при длительной гиперглике­мии могут подвергаться как структурные бел­ки, так и ферменты.

Особый интерес представляют последствия гликозилирования белков (апопротеинов) сыво­роточных липопротеидов. Так, процесс, затра­гивающий апопротеины липопротеидов низкой плотности, приводит к нарушению взаимодей­ствия ЛПНП с их рецепторами на плазматичес­ких мембранах клеток и, как следствие, замед­ляется удаление ЛПНП из кровотока. В резуль­тате увеличивается концентрация холестерина в крови. Гликозилирование апопротеинов, входящих в состав липопротеидов высокой плотности, ко­торые транспортируют холестерин из перифери­ческих тканей в печень, приводит к ускорению удаления ЛПВП из кровотока. При этом в кро­ви увеличивается соотношение ЛПНП/ЛПВП.

4. Диабетическая нейропатия. Нейропатии (нарушения функции нервов) способны вызывать дисфункции любой системы организма, имити­руя многочисленные неврологические заболева­ния. В патологический процесс могут быть вов­лечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатии можно назвать обра­зование язв на стопах, различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочево­го пузыря, импотенцию и др. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помо­щью световой микроскопии часто выявляются признаки их демиелинизации, хотя нарушения функции волокон на фоне этих явлений клини­чески могут и не проявляться.

Патогенез диабетических нейропатии полно­стью не раскрыт, однако в настоящее время мож­но назвать ряд факторов, безусловно определя­ющих развитие этого осложнения диабета:

а) нарушение структуры миелина. Патоло­гический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимическими компонентами (холестерин, триацилглицериды, фосфолипиды, гликолипиды и белки) мие­лина нервных волокон. Клинические наблюде­ния свидетельствуют о том, что под влиянием заместительной терапии инсулином происходит существенная коррекция многих из указанных сдвигов;

б) сорбитоловый путь окисления глюкозы. В результате данного процесса происходит фер­ментативное окисление глюкозы с образовани­ем сначала сорбитола, а затем фруктозы, повы­шенное количество которых формирует осмоти­ческие сдвиги во внутриклеточном пространстве тканей. Одним из следствий данного феномена является снижение потребления кислорода нерв­ной тканью, что, вероятно, лежит в основе нару­шений ее функционирования. В условиях сни­жения гипергликемии упомянутые дисфункции обратимы.

Обнаружение нарушений углеводного обмена методом нагрузок (тесты толерантности к глюкозе)

Исследование состояния углеводного обмена с диагностической целью в клинике начинают с определения натощак содержания сахара в кро­ви и анализа мочи на присутствие в ней сахара и кетоновых тел. Если результаты анализов сви­детельствуют о наличии гипергликемии, глюкозо- и кетонурии, то этого оказывается достаточ­но для подтверждения диагноза сахарного диа­бета. Доказано, что ни одно из других заболева­ний внутренних органов не дает всей триады: гипергликемии, глюкозо- и кетонурии. Лишь при сахарном диабете имеют место существен­ные нарушения не только углеводного, но и жирового обмена.В случае, если результаты упомянутых ана­лизов крови и мочи дают норму или незначи­тельное ее превышение, то более углубленное исследование состояния углеводного обмена про­изводят при помощи сахарной нагрузки.

Проба с однократной сахарной нагрузкой для получения гликемической («сахарной») кривой. У обследуемого утром натощак берут кровь из пальца для определения концентрации глюкозы, после чего дают сахарную нагрузку: прием внутрь 100 г глюкозы, растворенной в 200 мл кипяченой воды. Время, в течение которого раствор следует выпить, не должно превышать 5 мин. Повторные заборы проб крови из пальца ведут с интервалом в 30 или 60 мин. Длитель­ность пробы (у взрослых) составляет 3 ч. На ос­новании полученных данных строят кривую, откладывая по оси ординат концентрацию глю­козы, а по оси абсцисс - время. Типы гликемических кривых, присущих норме или сахарно­му диабету, представлены на рис. 88.

Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после приема раствора глюко­зы внутрь в крови начинает расти концентра­ция глюкозы, достигая максимума к концу пер­вого часа (в промежутке от 30-й до 60-й мин). При этом концентрация превышает таковую на­тощак на 50-75%. Далее концентрация глюко­зы в крови начинает снижаться и к концу вто­рого часа наблюдения (к 120-й мин) она либо достигает исходного уровня (натощак), либо па­дает ниже исходного уровня (вариант физиоло­гической гипогликемии, см. разд. 11.4.5), либо остается несколько повышенной, но не превы­шает значения 6, 6 ммоль/л. К третьему часу во всех трех возможных вариантах концентра­ция глюкозы в крови не отличается от исходно­го значения (натощак).

У больных сахарным диабетом концентра­ция глюкозы натощак повышена, а нарастание гликемической кривой после сахарной нагруз­ки происходит медленнее. Максимальное значе­ние показателя регистрируют только через 60-150 мин от начала наблюдения, при этом кон­центрация глюкозы может в 1, 8 раза превышать ее исходное значение. Спад концентрации глю­козы крови (гипогликемическая фаза) происходит чрезвычайно медленно (вплоть до отсутствия такового), что коррелирует со степе­нью тяжести заболевания. Если же понижение концентрации глюкозы все же происходит, то оно растягивается на 3-4 ч.

Для трактовки гликемических кривых (на основе оценки высоты подъема концентрации глюкозы в крови после нагрузки и характера ее падения) вычисляются различные коэффициен­ты. Например:

а) гликемический коэффициент Бодуэна:

К_ф Бодуэна = В/А,

где В - концентрация глюкозы в максимуме подъема; А - исходный уровень показателя (на­тощак).

В норме величина данного коэффициента со­ставляет 1, 3 - 1, 5;

б) постгликемический коэффициент Рафальского

К_фРафальского = С / А,

где С - самая низкая концентрация глюкозы в крови (определяемая через 2 ч после нагрузки); А - исходный уровень показателя (натощак). В норме величина этого коэффициента состав­ляет 0, 9 - 1, 04.

Считается, что решающую диагностическую информацию дает не столько величина приве­денных коэффициентов, сколько тип гликемической кривой.

Типы гликемических кривых в норме и всостояниях, характеризующихся пониженной толерантностью к глюкозе: 1 - норма; 2 - латентный сахарный диабет (легкая форма заболевания); 3 - тяжелая форма сахарного диабета

Тест толерантности к глюкозе. Кровь для проведения теста также берут из пальца дваж­ды: натощак и спустя 120 мин после нагрузки глюкозой. Согласно критериям ВОЗ у практи­чески здорового человека концентрация глюко­зы в крови натощак не должна превышать 5, 55ммоль/л. Спустя 120 мин после стандартной на­грузки глюкозой (одномоментный прием внутрь раствора глюкозы из расчета 1 г глюкозы на 1 кг массы) уровень глюкозы не должен превы­шать 6, 66 ммоль/л. В случае, если концентра­ция глюкозы натощак превышает 7, 22 ммоль/л, а тест свидетельствует о том, что спустя 120 мин уровень глюкозы остается выше 7, 77 ммоль/л, то это веский аргумент в пользу если не диабе­та, то преддиабетического состояния у обследуе­мого.