Ингибиторы АПФ

Первым ингибитором АПФ, применявшемся в клинике (с 1971 г.) был тепротид, выделенный из природного сырья - яда бразильской змеи жарараки. Однако наряду с высокой эффективностью он обладал многими недостатками: применялся только внутривенно, действовал кратковременно и был очень токсичным. Буквально революцией и крупнейшим открытием в области кардиологии было создание М.Оndetti, В.Rubin и D.W.Сushman 1976 году в лабораториях фирмы Squibb первого перорального ингибитора АПФ - SQ 14, 225, получившего название каптоприл. Через 20 лет после его создания показания к применению препарата расширяются, каптоприл остается в тройке наиболее покупаемых медицинских препаратов в США и Западной Европе и стал родоначальником целого семейства ингибиторов АПФ. С 1991 года каптоприл производится и в России под названием капотен.

В таблице представлена классификация, сравнительная характеристика и терапевтические дозы ингибиторов АПФ. В основе деления на группы лежат различия в химической структуре: 1. Препараты, содержащие SН-группы. 2. Карбоксильную. 3. Фосфонильную. 4. Гидроксамовую группы.

Основными характеристиками разных ингибиторов АПФ, кроме различной химический структуры, имеющими реальное клиническое значение можно считать длительность действия, путь выведения из организма и действие препарата самостоятельно или необходимость превращения в организме в активные метаболиты.

1. Содержащне сульфгидрильную группу

Каптопрнл (капотен, тензиомин). Выпускается в таблетках по 12, 25, 50, 100 мг, а также в виде фиксированного комплексного препарата капозида-25 (Сароzide) - каптоприла и гидрохлортизида по 25 мг, капозид-50 - каптоприла и гидрохлортиазида по 50 мг.

Фармакокинетика. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94 + 20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период полувыведения каптоприла - 4 часа. Действует как активный препарат, выделяется почками в неизменном виде, что ограничивает применение при нарушении их функции (снизить дозу на 50% и увеличить интервал введения).

Таблица 8

Примечание: * - Препараты с двумя путями элиминации – почечная экскреция и выведение через желудочно-кишечный тракт (биотрансформация и выведение с желчью в неизменном виде).

** - Кратность приема ингибитора АПФ зависит от исходного уровня АД. При артериальной гипертензии кратность приема может быть наименьшей (если только не назначаются большие дозы), в то время как при нормальном или сниженном АД, которое часто имеет место у больных с ХСН, применяются небольшие дозы препаратов, причем даже ингибиторы АПФ с продолжительным действием лучше назначать не в один, а в два приема.

? – Сведения отсутствуют.

При приеме внутрь 50 мг каптоприла (следует принимать только натощак) начало антигипертензивного действия чаще всего отмечается через 30 - 60 мин, пик действия - через 1-2 часа, продолжительность дейст­вия составляет 6-12 ч.

У больных с гипертоническими кризами при сублингвальном приеме 50 мг каптоприла гипотензивный эффект начинается через 10 мин, через 20 мин АД снижается на 15%, через 1 ч - на 20% от исходного уровня без развития избыточной гипотензии. Купирование криза возможно и с помощью новой лекарственной формы препарата для внутривенного введения в дозе 0, 5-1 мг/кг в виде болюса.

Рекомендуемая доза для лечения сердечной недостаточности - 150 мг/сут.

Требует минимум 2-кратного применения в сутки (в тяжелых случаях 3-4-разового). Наличие SН-группы в молекуле обеспечивает дополнитель­ное кардиопротекторное и оксидативное действие. К его дополнительным преимуществам относится самая низкая стоимость то, что он реально про­изводится в России. Важно и то, что каптоприл наиболее хорошо изучен и знаком практическим кардиологам, а также и то, что в наиболее тяжелых случаях декомпенсации ХСН за счет короткого периода действия применение каптоприла наиболее безопасно.

Другие препараты этой группы либо очень мало известны (алацип-рил), либо использовались в клинических испытаниях, но не вышли на ры­нок (эофеноприл).

2. Карбоксиалкнлдапептиды - все превосходят каптоприл по длительнос­ти действия, применяются однократно (лишь в тяжелых случаях - двукрат­но), дозировки их ниже как результат более сильной блокады АПФ, все они (кроме лизиноприла) метаболизируют в организме и действуют за счет ме­таболитов. Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией пе­чени или при одновременном назначении таких ингибиторов печеночных ферментов, как циметидин, сульфинпиразон и рифампицин, эффективность рамиприла и эналаприла может снижаться. Поэтому при наличии печеночно-клеточной недостаточности более оправданным считают применение лизиноприла, во вторую очередь каптоприла. (При заболеваниях печени достига­ется меньшая концентрация активного метаболита и медленнее происходит его инактивация - последнее касается в частности и каптоприла). Выде­ляются все карбоксиалкилдипептиды преимущественно почками (за исключе­нием спираприла - почечная экскреция и выведение с желчью), что также как и для каптоприла, создает ограничения по использованию вслучаяхнарушенной функции почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации выведение ингибиторов АПФ замедляется, соответственно Т 1/2 удлиняет­ся, поэтому у больных с ХПН суточную дозу ингибиторов АПФ (кроме спираприла) необходимо уменьшить. Дополнительных преимуществ от наличия карбоксильной группы в молекуле этих препаратов нет.

ЭНАЛАПРИЛ ( ренитек, энап, оливин, вазотек, вазотек внутривенно (Vasotec IV), Выпускается в таблетках по 2, 5, 5, 10, 20 мг, в виде растворов для в/венного введения с содержанием аналаприлата 1, 25 мг/мл, а также в виде фиксированного комбинированного препарата для приема внутрь энап-Н (Еnар Н), содержащего 10 мг аналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида.

Фармакокинетика: Активный метаболит - аналаприлат. Биодоступность его около 40%. Обнаруживается в крови через 1 ч, пик концентрации - через 6 ч. Т 1/2 равен 4 ч. В крови на 50% связывается с белками, экскретируется с мочой.

При приеме внутрь начало антигипертензивного действия - через2-4часа, пик действия - через 8-12 ч, продолжительность - около 24 ч. Подбор дозы начинают с 2, 5 мг/сут индивидуально. Поддерживающая доза 10-20 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут.

ЛИЗИНОПРИЛ - является активным метаболитом эналаприла.

Фармакокинетика: биодоступность 25 – 50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. Концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч и совпадает с максимальным гипотензивным аффектом. Не метаболизируясь в печени (является активным метаболитом), выделяется в неизменном виде с мочой. При ХПН Т 1/2 удлиняется до 8-10 ч. У пожилых больных концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. Может задерживать элиминацию лития.

Назначают однократный ежедневный прием препарата в дозе 20-80мг при терапии артериальной гипертонии; и 2, 5-20 мг для лечения больных с сердечной недостаточностью. При АГ + тяжелой ХПН или стенозе почечной артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены (начиная с до­зы 2, 5 мг). Доза подбирается строго индивидуально.

РАМИПРИЛ (тритаце, весдил, альтаце, деликс)

Фармакокинегика: пик концентрации наблюдается через1 ч, а тера­певтическая концентрация в крови после приема внутрь - через 2, 1-2, 7ч.В связи с белками крови находился 73% рамиприла и 56% его активного метаболита. Через почки удаляется рамиприлат и его конъюгированный метаболит. Активный метаболит прочно связывается с тканевыми АПФ и через 15 дней его можно определить в крови. Т 1/2 рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объясняется длительное фармакодинамическое дейс­твие рамиприла.

Дозы препарата при артериальной гипертензии колеблются от 2, 5 мг/сут до 10 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в сутки.

В возрасте старше 60 лет и при наличии ХПН дозу следует снизить до2, 2-5 мг/сут.

ЦИЛАЗОПРИЛ относится к мощным ингибиторам АПФ. Однократный прием блокирует активность АПФ плазмы на 90%. Относится к пролекарствам, так как в печени гидролизуетоя до активной формы - диацид цилазаприлат.

Фармакокинетика: после приема внутрь максимальная концентрация наблюдается через 1-2 ч, кривая концентрации в крови имеет двухфазный характер: Т 1/2 равно 1, 5 ч, а Т 1/2 равно 30-50 ч. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Биоусвояемость препарата 57%.

При артериальной гипертонии используют дозы от 1, 25 мг до 5 мг однократно в сутки, начиная с 1, 25 мг, постепенно увеличивая дозу. Имеются данные об эффективности при ИБС: стенокардии и ХСН.