Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Роль ренин - ангиотензиновой системы






ИНГИБИТОРЫ АПФ В ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ:

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Роль ренин - ангиотензиновой системы

Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) применяются в клинике два десятилетия. Ингибиторы АПФ - единственный до недавнего времени класс препаратов, лечебное действие которых обусловлено по­давлением чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Со времени открытия РАС еще в начале XX века имеется большой прогресс в изучении роли этой системы, механизмов действия отдельных ее компонентов.

РАС представляет собой сложную ферментативно-гормональную систему, основными компонентами которой являются ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I и II, рецепторы для ангиотензина II (табл.1).

Ангиотензин I под действием АПФ превращается в активный октапептид ангиотензин I. Н.Okunishi и соавт. (1987) обнаружили, что АПФ рас­полагается преимущественно в эндотелии сосудов. Но по современным представлениям существует не-АПФ-зависимое образование ангиотензина II в тканях под действием сериновых протеаз, которое происходит, главным образом, в адвентиции сосудов. Так в сердце эта реакция превращения происходит при участии кататализатора химазы. Ангиотензин II явля­ется конечным продуктом " ферментного каскада". Связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, ангиотензин II опосредует разнообразные гемодинамические физиологические и биохимические эффекты активации РАС, а также осуществляет саморегуляцию этой системы, по­давляя чрезмерную секрецию ренина.

В настоящее время идентифицировано по меньшей мере четыре различных типа рецепторов для ангиотензина II: АТ1-, АТ2-, АТ3-, и АТ4- (R.T.Ederhardt и соавт. 1993, P.M.Kang и соавт., 1994). Все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II опосредуются АТ1-рецепторами, которые подразделяют на два подтипа: АТ- АТ-.

Тканевое распределение различные подтипов АТ-рецепторов для ангиотензина II неодинаково. В то время как АТ1-рецепторы в большом количестве обнаруживаются в легких, печени, почках, надпочечниках, аорте, селезенке и на некоторых участках головного мозга, АТ-рецепторы располагаются преимущественно в гипофизе, надпочечниках, почках и печени, но практически отсутствуют в сердце, головном мозге и селезенке (табл. 1). Строго говоря, РАС начинается с высвобождения ренина и заканчивается связыванием АП со специфическими рецепторами на мембранах клеток-мишеней.

Основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ1-рецепторами представлены в табл. 2.

Секреция альдостерона – лишь один из многих эффектов связывания ангиотензина II со специфическими рецепторами на мембранах соответствующих клеток-мишеней. В настоящее время установлено, что вазоконстрикция, высвобождение катехоламинов, секреция вазопрессина, пролактина и АКТГ – не менее важные эффекты активации РАС, например, при гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.

В патогенезе гипертонической болезни важную роль играет активация ренин - ангиотензиновой системы, которая регулирует водно-электролит­ный баланс и системное АД (табл. 3). Признание важной роди активации РАС в патогенезе не только гипертонической болезни, но и других форм арте­риальной гипертензии (например, реноваскудярной гипертензии, диабетической нефропатии и др.) способствовало, с одной стороны, более углубленному изучению влияния на активность РАС известных гипотензивных препаратов, с другой - созданию новых лекарственных препаратов, спо­собных подавлять активность этой системы на различных уровнях.

Наряду с циркулирующей РАС существуют локальные (иди тканевые) РАС, которые, как полагают, выполняют пара-, ауто- и/или интракринные функции. Образующийся непосредственно в органах и тканях А-II может влиять на функцию соседних клеток (паракринная стимуляция) и оказывать прямое действие на функцию тех клеток, на мембранах которых он образо­вался под влиянием АПФ (аутокринная стимуляция). Наконец, образование А-II может происходить внутриклеточно и таким образомон может влиять на функцию внутриклеточных органелл (интракринная функция).

По современным представлениям в патогенезе сердечной недостаточности важную роль играет активация системы РАС. Это отражено в современном определении сердечной недостаточности:

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – ЭТО ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ, ПРИ КОТОРОМ ДИСФУНКЦИЯ МИОКАРДА ПРИВОДИТ К НАРУШЕНИЮ СПОСОБНОСТИ СЕРДЦА ОБЕСПЕЧИВАТЬ КРОВОСНАБЖЕНИЕ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ В СООТВЕТСТВИИ С ИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПОТРЕБНОСТЯМИ И СОПРОВОЖДАЕТСЯ КОМПЛЕКСОМ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ КОМПЕНСАТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ.

 

Каждый исторический отрезок времени лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) зависело от представлений о патогенезе развития этого синдрома. На протяжении более 200 лет основным принципом терапии ХСН считалась инотропная стимуляция или " подстегивание" ослабленной насосной функции миокарда. Ведущее значение имели сердечные гликозиды. В период 40-60-х годов ХСН представлялось как синдром " застойный", связанный с избыточной задержкой жидкости в организме, и в терапию мощным потоком влились мочегонные препараты, направленные на разгрузку сердечной деятельности путем уменьшения объема циркулирующей в орга­низме жидкости. В 70-е годы господствовало представление о СН как о циркуляторном расстройстве гемодинамики на различных уровнях. Изменение во взглядах привело к внедрению в практику лечения большой группы периферических вазодилататоров. С конца 80-х годов сформировалась кон­цепция о ХСН как синдроме, прежде всего связанном с нейрогуморальными расстройствами в организме.

В табл. 4 представлена современная схема патогенеза СН. Независимо от причины сердечная недостаточность (ФВ < 40%) активизирует ряд компенсаторных механизмов, направленных на усиление сердечной деятельнос­ти, поддержание АД и обеспечение перфузии жизненно важных органов:

· задержка почками натрия и воды ведет к увеличению сократимости вследствие увеличения преднагрузки (механизм Франка-Старлинга);

· активация нервных и эндокринных механизмов регуляции способствует увеличению сердечного выброса (тахикардия, вызванная катехоламинами), задержке натрия и воды (альдостерон) и поддержанию АД (ангиотензин, вазопрессин, эндотелин);

· гипертрофия миокарда ведет к уменьшению напряжения в стенке ЛЖ.

По мере ухудшения функции желудочков указанные механизмы начинают способствовать прогрессированию заболевания. Задержка натрия и воды приводит к застою в легких, отекам и увеличению потребления кислорода миокардом из-за тахикардии (катехоламины) и увеличения ОПСС (ангиотензин, вазопрессин, эндотелий). Наконец, гипертрофия миокарда ведет к уменьшению податливости ЛЖ и диастолической дисфункции. Таким образом, замыкается " порочный круг".

На ранних стадиях сердечная недостаточность в ответ на активацию вазоконстрикторного антидиуретического звена нейрогуморальной системы с повышением уровня ангиотензина II, норадреналина, альдостерона, антидиуретического гормона (АДГ) и эндотелина компенсаторно повышает активность вазодилатирущего звена (повышенное содержание в крови и тканях брадикинина, предсердного натрий-уретического фактора (ПНФ), простагландинов ПГЕ2 и ПГ12, андотелий зависимого расслабляющего фактора. В середине 70-х годов было выяснено, что АПФ (или кининаза II) играет ключевую роль в блокировании вазодалатирующего и диуретического звена патогенеза ХСН (калликреин-кининовой и простагландиновой систе­мы). По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности возможности вазодилатирующих нейрогуморальных систем компенсировать нарушения системной и региональной гемодинамики постепенно уменьшаются, чрезмерная активация вазоконстрикторных систем усугубляет исходную дисфункцию (табл. 5).

 

До недавнего времени РАС всегда рассматривалась как циркулирующая в плазме крови нейроэндокринная система. Однако, начиная с середины 80-х годов было доказано наличие локальных гормональных систем РАС в различных органах и тканях организма (V.Dzau, 1987). Активация ткане­вой РАС происходит параллельно плазменной (циркулирующей) и действие этих двух систем существенно различается.

С точки зрения патогенеза гипертонической болезни и хронической сер­дечной недостаточности (ХСН) более важно оценить действие тканевой и плазменной РАС на органы-мишени. Схематично это представлено на слайде. Левая часть характеризует воздействие плазменной (циркулирующей) РАС, которая моментально активируется при острых эпизодах декомпенсации в рамках ХСН и оказывает кратковременные компенсаторные эффекты как на сердце (положительный хронотропный и аритмогенный эффекты), так и на почки (задержка натрия и воды, снижение секреции ренина) и на сосуды (констрикция). Однако эти эффекты нивелируются при достижении состоя­ния субкомпенсации ХСН. Именно поэтому повышение активности плазменной РАС наблюдается лишь в финальной стадии заболевания (ХСН), когда до­стижение субкомпенсации уже невозможно. Активность же тканевых РАС (правая часть рисунка) нарастает постепенно уже в раннем периоде раз­вития ХСН (переход ХСЦ из 1 в 11 NYНА класс), не снимется при устра­нении проявлений декомпенсации и вызывает долговременные и трудно устранимые последствия. В миокарде локально синтезирующийся ангиотензин-II активирует протоонкогены и стимулирует развитие гипертрофии мы­шечных волокон. Кроме того, ангиотензин-II стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора симпато-адреналовой системы. Аналогично развиваются изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с ее последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РАС способствует развитию клубочковой гипертензии и последую­щей гибели клубочков,

Таким образом, активация нейрогуморальной системы при ХСН несет в себе два противоположных свойства, с одной стороны, способствует ком­пенсации деятельности сердечно-сосудистой системы в ответ на снижение сердечного выброса, с другой – стимулирует прогрессирование декомпен­сации и развитие необратимых изменений в органах-мишенях.

Начиная о середины 80-х годов, было доказано, что выраженность нейрогуморальной активации зависит от степени дисфункции миокарда. На ранних стадиях сердечной недостаточности уровень гормонов системы РААС может быть нормальным. Но это не исключает возможности их активации в тканях, поскольку может иметь место равновесие между вазоконстрикторным и вааодилататорным звеньями нейрогуморальной системы. В подтверждение этому при тяжелой сердечной хронической СН активность ренина и уро­вень ангиотензина-11, альдостерона, норадреналина и предсердного нат­рий- уретического пептида в плазме крови всегда повышены (см. рис. 7).

Таким образом, очевидна роль активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в патогенезе развития, скорости прогрессирования сердечной недостаточности и прогнозе. Это обосновыва­ет необходимость целенаправленного применения лекарственных средств для нейрогуморальной разгрузки сердца при ХСН. Ведущая роль в этой терапии принадлежит ингибиторам АПФ.






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.