Клинические исследования действия психофармакологических препаратов

Цель исследований. В процессе исследований выявляется дей­ствие новых психофармакологических препаратов путем оценки их терапевтической или профилактической эффективности и пе­реносимости, устанавливаются рациональные дозы и схемы приме­нения, происходит сравнение с уже существующими препаратами. Эта работа проводится в нашей стране под контролем фармаколо­гического комитета, на основе Федерального Закона «О лекарствен­ных средствах» от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ и «Правил клиничес­кой практики в Российской Федерации», утвержденных Прика­зом Минздрава РФ № 266 от 19 июня 2003 г.

При проведении клинических исследований новых препаратов после получения соответствующего разрешения фармакологиче­ского комитета исследования проводятся в рамках четырех взаи­мосвязанных фаз.

Первая фаза служит для изучения фармакокинетических свойств и подтверждения безопасности нового препарата у ограниченно­го числа здоровых добровольцев.

Вторая фаза (пилотные и контролируемые исследования) на­правлена на изучение у определенного контингента больных (обыч­но до 200 чел.) эффективности и безопасности препарата и опре­деление оптимального уровня дозировок.

Третья фаза (расширенные клинические исследования) про­водится для получения дополнительной информации об эффек­тивности и безопасности препарата у больных в условиях, макси­мально приближенных к клинической практике. Изучается не толь­ко особенность психотропного действия, но и весь комплекс вли­яния препарата на различные соматические функции. В последнее время третья фаза часто проводится по единой программе, пост­роенной на принципах доказательной медицины в нескольких крупных лечебных учреждениях. Результаты многоцентровых кон­тролируемых исследований являются основанием для рассмот­рения фармкомитетом вопроса о регистрации нового препарата.

Четвертая фаза (пострегистрационные исследования) служит для наблюдения на протяжении многих лет больных, получающих препарат, изучения на этой основе возможностей для расши­рения показаний к его применению и усовершенствования режи­мов назначения схем лечения. Особое внимание при этом обраща­ется на сбор и анализ информации о побочных действиях препа­рата.

Каждая из четырех фаз изучения препаратов четко регламенти­руется и может требовать участия клинического психолога как для психодиагностических оценок состояния испытуемых и больных, так и для выявления в процессе терапии с помощью исследова­тельских шкал динамики аффективных, когнитивных и ряда дру­гих показателей. Получаемые при этом данные могут служить вес­ким дополнением общеклинических и психопатологических оце­нок. Особенно наглядно в этих случаях получаются данные при плацебо-контролируемых сравнительных исследованиях действия разных препаратов с однонаправленным психофармакологичес­ким действием.

Психометрические шкалы. В основу таких шкал положены ко­личественная и качественная оценка, которые в последние годы применяются в клинической психиатрии не только при изучении психофармакологических препаратов, но и при решении разных диагностических и экспертных вопросов. Известный «бум» «бал­льной оценки» состояния психически больного связан с тремя обстоятельствами: во-первых, со стремлением к большей объек­тивизации оценок психопатологического состояния больного; во-вторых, с появлением и внедрением в практику психодиагности­ческих методов, направленных на оценку личностных свойств, эмоционального состояния, когнитивных и других возможностей человека; в-третьих, как уже отмечалось, с появлением большого числа психофармакологических препаратов, требующих сопоста­вимой сравнительной оценки, включающей как непосредствен­ную эффективность каждого лекарственного средства, так и оценку его переносимости, побочного действия и вызываемых ослож­нений.

Наиболее часто для характеристики общего психического со­стояния в процессе психофармакотерапии и при изучении дей­ствия новых психотропных препаратов используется шкала общего клинического впечатления. Она позволяет глобально оценить тя­жесть психического состояния у больных до начала терапии и при ее проведении по 7-балльной системе: 1 балл соответствует состоя­нию психической нормы, отсутствию какой-либо патологии; 2 — пограничному с нормой психическому расстройству легкой выра­женности; 3 — умеренной выраженности патологии; 4 — патоло­гии средней степени выраженности; 5 — выраженной патологии; 6 — тяжелой степени выраженности болезненных расстройств; 7 — крайне тяжелой степени выраженности патологических нару­шений.

Широко используется, особенно для изучения действия ней­ролептических препаратов, шкала краткой психиатрической оцен­ки BPRS. Она состоит из 18 пунктов, каждый их которых может быть выражен в баллах от 1 (признак отсутствует) до 7 (крайне высокая выраженность). С учетом того, что в данной шкале пре­имущественно представлены продуктивные психотические симп­томы, она обычно используется для оценки эффекта краткосроч­ного курса терапии нейролептиками в течение 6 — 8 нед. Шкала не содержит всех признаков, отражающих негативную симптомати­ку. Это не позволяет оценить в полном объеме эффект антипсихо­тических препаратов.

Шкала PANSS ориентирована на достаточно универсальный подход при оценке позитивной и негативной симптоматики у боль­ных шизофренией. Она хорошо валидизирована, стандартизиро­вана и структурирована, включает процедуру проведения интер­вью. В последнее время эта шкала получила наибольшее распрост­ранение при проведении исследований препаратов в процессе антипсихотической фармакотерапии.

Наряду с указанными и рядом других шкал часто при решении конкретных клинико-фармакологических вопросов используются шкалы для оценки выраженности побочных (нежелательных) эф­фектов (например, шкалы ESRS, AIMS, Симпсона-Ангуса).

Для оценки тяжести депрессии широко используется шкала Гамильтона, состоящая из 17 признаков. При суммарной оценке состояния, оцениваемого по этой шкале менее 18 баллов, приня­то говорить о легкой депрессии, оценка состояния в 18 — 25 бал­лов свидетельствует о средней тяжести депрессии, в 25 баллов — о тяжелых депрессивных расстройствах.

Шкала Монтгомери-Асберга (MADRS), содержащая 10 наибо­лее значимых для депрессивного расстройства показателей, так же как и шкала Гамильтона, достаточно четко «улавливает» дина­мику депрессивных нарушений, в том числе и при проведении психофармакотерапии.

Количественная оценка тревожных состояний представляет большие трудности. Это вызвано тем, что тревожные расстрой­ства не отличаются стабильностью и входят в структуру разных психопатологических проявлений.

При изучении тревожных расстройств и их динамики в про­цессе терапии анксиолитиками используются шкала квантифицированной оценки пограничных психических расстройств (КОПП) (см. прил. 3) и шкала Гамильтона для тревоги (HARS), состоящая из 14 пунктов, каждый из которых выражается в баллах от 0 до 4. Суммарная величина баллов может колебаться от 0 до 56. При этом величина менее 8 баллов говорит об отсутствии тревожного состояния, от 8 до 20 баллов — о наличии симптоматики тревоги, более 20 баллов — о тревожном состоянии. Данная шкала наиболее широко используется при изучении лекарственных препара­тов и предназначена для оценки симптоматики у больных тре­вожными расстройствами в разных диагностических группах. Семь пунктов шкалы позволяют оценить так называемую «психическую» тревогу, другие семь пунктов — «соматическую» тревогу. Несмот­ря на то, что эта шкала позволяет достаточно точно выявлять вы­раженность симптоматики при разных тревожных расстройствах, она практически не информативна при генерализованной тревоге.

Шкала тревоги Кови позволяет осуществлять самую общую и грубую оценку тяжести тревоги и состоит всего из трех пунктов, оценивающих жалобы больного, его поведение и соматические симптомы. Каждый из признаков оценивается в баллах от 0 до 4, где 0 свидетельствует об отсутствии признака, 1 характеризует его слабую выраженность, 2 — умеренную выраженность, 3 — значи­тельную выраженность, 4 — наибольшую степень имеющихся на­рушений. Несмотря на малое число признаков, шкала Кови явля­ется довольно чувствительным инструментом при оценке тревож­ной симптоматики, но, как и шкала HARS, не позволяет диффе­ренцировать отдельные категории тревожных расстройств между собой.

Шкала тревоги Шихана была разработана для оценки преиму­щественно панической тревоги с акцентом на оценку соматизи-рованных и вегетативных компонентов. Она состоит из 35 показа­телей, интенсивность которых выражают оценкой от 0 до 4 бал­лов, где 0 указывает на отсутствие признака, 1 — на слабую выра­женность, 2 — на признаки средней выраженности, 3 — на зна­чительную выраженность, 4 — на наибольшую выраженность при­знака. Задача испытуемого и исследователя состоит в определении в количественной форме величины каждого признака. Суммарная величина симптоматики по этой шкале может варьировать от 0 до 140. При этом итоговая величина в диапазоне 0 — 30 баллов будет говорить об отсутствии клинически выраженной тревоги, 30 — 80 баллов — укажет на клинически определяемую тревогу, более 80 баллов — на тяжелое тревожное расстройство.

Рассмотренные шкалы касаются оценки непосредственно тре­вожной симптоматики и не дают возможности определить выра­женность других признаков, сопряженных с тревогой. Это позво­ляет во многих случаях отдать предпочтение опроснику SCL-90, состоящему из 90 признаков. Используемая в нем шкала позволя­ет в девяти кластерах дифференцированно оценивать выражен­ность тревожной симптоматики (генерализованная тревога, па­ническая (пароксизмальная) тревога, обсессивно-компульсивные расстройства, признаки соматизации, депрессии, агрессивности, и др.) у большого числа больных. Она удобна для изучения связей между отдельными составляющими сложных тревожных синдро­мов, а также для оценки влияния анксиолитических препаратов не только на тревожный аффект, но и на другие компоненты слож­ных психопатологических синдромов.

Унифицированных и рекомендуемых шкал для оценки тяжес­ти астении и эффективности психостимуляторов при ее лечении не существует. Возможно, это связано с ограниченным примене­нием психостимуляторов. Одной из наиболее распространенных шкал, используемых с этой целью, является визуальная аналого­вая шкала астении. Оцениваемые с ее помощью показатели ран­жированы от 0 (очень хорошее самочувствие) до 10 (чрезмерное истощение), позволяют сделать заключение о выраженности раз­личных астенических проявлений. Другой распространенной шка­лой, позволяющей характеризовать тяжесть астении и ее динами­ку в процессе лечения, является субъективная шкала оценки ас­тении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory). Она состоит из 20 утверждений, отражающих разные аспекты астении. Показа­тели сгруппированы в пять шкал. Каждая из них содержит четыре пункта и составлена таким образом, чтобы свести на нет влияние субъективною фактора. Каждый блок содержит два пункта, под­тверждающих астению, и два пункта, опровергающих ее. Эта шка­ла предоставляет возможность клинической оценки вариантов ас­тении (общей астении, физической астении, пониженной актив­ности, снижения мотивации и психической астении). Каждое ут­верждение ранжируется по 5 пунктам. Наивысший балл отражает самую высокую тяжесть астении. Оценка шкалы является суммой баллов отдельных составляющих ее пунктов и может варьировать в интервале от 4 до 20 баллов.

Оценка побочных эффектов психофармакотерапии. Она зависит от типа побочных эффектов: тип А (фармакологические) или тип В (идиосинкразические/аллергические). Побочные реакции типа А встречаются чаще, обычно менее выражены, во многом зависят от дозы препарата. При их развитии невелик риск летального ис­хода, их выявляют еще на стадии клинических испытаний. В отли­чие от них реакции типа В встречаются гораздо реже, являются грозными осложнениями, способными привести к смерти, они регистрируются в процессе широкого применения препарата и не зависят от дозы. При оценке реакции типа В рекомендуется ис­пользовать спонтанные сообщения, в то время как оценочные шкалы рекомендуют для оценки типа А. Контроль за побочными реакциями лекарственных средств всегда был предметом повы­шенного интереса, тем не менее шкалы для их оценки были раз­работаны относительно недавно.

Наиболее распространенной структурированной шкалой оценки нежелательных эффектов является шкала UKU. Кроме структури­рованных шкал, существуют специализированные шкалы для раз­личных классов психотропных препаратов. Обязательным услови­ем для оценки того или иного побочного эффекта является установление связи между развитием нежелательного явления и на­значением лекарственного препарата. Обычно отмечаются следу­ющие градации: отсутствие связи, связь возможна, связь вероят­на, связь отчетлива.

Методы самооценки побочных эффектов в большей степени подходят для определения эмоциональных нежелательных явле­ний. Специально разработанных опросников для этих целей не существует, так как пациентам обычно трудно провести грань в своих ощущениях между симптомами болезни и побочным дей­ствием лекарства. Для этого обычно используются дополнитель­ные главы существующих шкал самооценки. В частности, расши­ренная шкала депрессии Бека включает подшкалу вегетативных сим­птомов, которая может применяться для оценки побочных эф­фектов антидепрессантов.

Шкалы по побочным эффектам психофармакологической те­рапии сходны со шкалами оценки выраженности симптомов, так как сосредоточены на выявлении клинических нарушений, хотя и вызванных лекарственными средствами. Подсчет общего балла по этим шкалам недостаточно информативен, его рекомендуется заменять анализом отдельных показателей. Побочные эффекты являются одной из основных причин негативного отношения па­циента к лечению.

Комплайенс-индекс включает шкалу из трех пунктов: 0 — комплайенс (согласие со всеми режимными мерами, которые реко­мендованы пациенту); 1 — незначительный нон-комплайенс (при отступлении от рекомендуемого режима приема лекарств); 2 — выраженный нон-комплайенс (при несогласии пациента с уста­новленным режимом).

Качественные параметры оценки действия гипнотиков заклю­чаются в определении степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта «последействия», нормализа­ция психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), нормализации индивидуального ритма «сон — бодр­ствование» (оценка биоритмологического типа по анкете Остберга). Качество пробуждения отражается на психофизиологическом функционировании — в наличии или отсутствии повышенной утомляемости, сонливости, нарушении координации, когнитив­ных функций, замедлении психомоторных реакций и др. При этом физическое самочувствие оценивается в различное время дня: ут­ром, в полдень, в вечернее время.

Для оценки тяжести инсомнии и эффективности терапии гипнотиками используется шкала глобального клинического впечатле­ния (GCI) (тяжесть заболевания, глобальное улучшение и индекс эффективности). Принципы оценки с помощью этой шкалы из­ложены выше. Другим методом оценки общей эффективности назначения гипнотиков служит визуально-аналоговая шкала (от 1 до 100 баллов), которая включает анализ качества сна (0 — очень хороший, 100 — отсутствие сна), быстроты засыпания (0 — очень трудно, 100 — очень легко), качества пробуждения (0 — состояние бодрости, 100 — сонливость), готовности к действию (0 — низ­кая, 100 — очень высокая), ясности мыслей (0 — ясная голова, 100 — очень трудно думать) и др.

Квантифицированную оценку тяжести инсомнии и эффектив­ности гипнотиков представляет шкала Шпигеля. Она включает ана­лиз степени редукции (по сравнению с фоном) различных харак­теристик инсомнии, к числу которых относятся длительность вре­мени засыпания, продолжительность сна, количество ночных про­буждений, частота сновидений, качество сна и пробуждения. Все эти параметры имеют пятибалльную систему оценки (от отсут­ствия признака до максимальной его выраженности).

Одним из наиболее важных количественных показателей оцен­ки действия гипнотиков является оценка «эффективности» сна, которая определяется как частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели. При этом чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате при­менения гипнотика (когда продолжительность сна полностью со­ответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие.

Часто используемой субъективной шкалой для оценки явлений последействия при терапии гипнотиками является шкала SSS (шкала седации и сонливости на следующий день). Больного просят оценить свое состояние в первую половину следующего дня после приема гипнотика и отметить один наиболее подходящий ответ. Шкала позволяет определить уровень бодрствования больных на основа­нии оценки ими своего состояния с помощью таких показателей, как чувство бодрости, ощущение полного пробуждения, состоя­ние расслабленности и др.

Одним из распространенных субъективных методов оценки тя­жести инсомнии и эффективности гипнотиков служит дневник сна, в котором больной ежедневно отмечает данные, касающиеся бы­строты засыпания, количества пробуждений за ночь, продолжи­тельности сна, времени просыпания и др.

Контрольные вопросы

1. В чем состоит цель клинических исследований психофармакологи­ческих препаратов?

2.Охарактеризуйте основные фазы клинического изучения действия новых психофармакологических средств.

3.Какие психометрические шкалы используются в современной кли­нической психофармакологии?