Катаболизм гемоглобина. Образование и обмен билирубина. Дифференциальная диагностика желтух.

Гемоглобин -железосодержащий дыхательный пигмент, составляющий основу эритроцитов и выполняющий роль носителя кислорода.

Гемолиз - физиологическое явление, связанное со старением эритроцитов и их непрерывным разрушением под воздействием физиологических гемолизинов.

В результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина образуются пигменты ферритин, гемосидерин и билирубин.

Желчные пигменты, и в том числе билирубин, образуются в процессе катаболизма небелковой части гемоглобина (гема); источниками последнего служат гемоглобин из дегенерирующих эритроцитов, предшественников эритроцитов в костном мозге, а также гемопротеинов печени и других тканей. Доказательств прямого синтеза билирубина из предшественников гема нет. Билирубин, пигментированный органический анион представляет собой нерастворимый конечный продукт обмена. Для экскреции билирубин должен быть переведен в водорастворимую форму; это преобразование является основной целью метаболизма билирубина, в котором можно выделить 5 основных этапов.

1. Образование. В организме человека ежедневно образуется около 250-350 мг билирубина; происхождение 70-80% связано с распадом стареющих эритроцитов. Источником остальных 20-30%, или так называемого шунтового билирубина, служат гемопротеины, локализованные преимущественно в костном мозге и печени. Под действием фермента гемоксигеназы гем, входящий в состав гемоглобина, распадается до железа и промежуточного продукта биливердина. Последний превращается в билирубин с помощью биливердинредуктазы. Эти процессы осуществляются главным образом в клетках ретикулоэндотелиальной (мононуклеарфагоцитарной) системы.

2. Транспорт в плазме. Из-за наличия внутренних водородных связей билирубин не растворим в воде. Неконъюгированный (" непрямой") билирубин транспортируется в плазме в виде соединения с альбумином и не может проходить через гломерулярную мембрану; таким образом, этот билирубин не появляется в моче. При некоторых условиях (например, ацидоз) связь билирубина с альбумином ослабевает; кроме того, некоторые вещества (например, ряд антибиотиков и салицилатов) конкурируют с билирубином за участки связывания с альбумином.

3. Поглощение печенью до конца не выяснен. Поглощение билирубина осуществляется быстро и, вероятно, с участием активного транспорта, но без одновременного поглощения связанного с ним альбумина плазмы.

4. Конъюгация. Свободный билирубин концентрируется в печени, где соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина, или конъюгированного (" прямого") билирубина. Эта реакция, катализируемая микросомальным ферментом глюкуронилтрансферазой, переводит пигмент в водорастворимое состояние.

5. Экскреция желчи. Конъюгированный билирубин секретируется в желчные канальцы. В кишечнике под действием бактериальной флоры происходит деконъюгация пигмента и восстановление его до стеркобилиногенов. Большая их часть выделяется с фекалиями, придавая стулу коричневый цвет; определенное количество абсорбируется и повторно экскретируется в желчь, а небольшая часть выделяется с мочой в виде уробилиногена. Почки могут также экскретировать диглюкуронид билирубина, но неконъюгированный билирубин через почечный фильтр не проходит. Этим объясняется темный цвет мочи, типичный для гепатоцеллюлярной или холестатической желтухи.

Нарушения на любом этапе могут привести к желтухе. Усиленное образование, ослабленное поглощение печенью или уменьшенная конъюгация вызывают гипербилирубинемию с наличием в крови неконъюгированного (непрямого) билирубина. При нарушении экскреции желчи развивается гипербилирубинемия с конъюгированным (прямым) билирубином. На практике заболевание печени и непроходимость желчных путей сопровождаются множественными Нарушениями, приводящими к смешанной гипербилирубинемии.

Желтуха-синдром, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по окрашиванию кожи и слизистой в различные оттенки желтого цвета.

Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Вначале обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее - кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи, что имеет большое дифференциально-диагностическое значение.

Повышение в крови уровня непрямого билирубина может быть следствием повышенного гемолиза, при снижении способности гепатоцитов захватывать билирубин из плазмы крови, обусловленного недостаточностью трансферазной активности клеток печени (синдромы Жильбера и Криглера - Найара - наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы). Повышение в крови уровня прямого билирубина, как правило, обусловлено нарушением оттока желчи по внепеченочным желчным протокам (подпеченочная или механическая желтуха) или холангиолам (внутрипечечный холестаз).

Классификация желтух:

Гемолитическая желтуха (надпеченочная). Гемолиз бывает внутрисосудистым, когда эритроцитоц лизируются в крови, и внесосудистым - эритроциты подвергаются деструкции и перевариваются системой макрофагов.

Второй механизм обусловлен изменениями физических свойств эритроцитов, снижением их пластичности - способности изменять свою форму при прохожднеии через узкую фильтрационную сеть селезенки.

Наиболее важным признаком в начальной диагностике гемолиза является увеличение числа ретикулоцитов. Ретикулоцитоз отражает активацию костномозговой продукции эритроцитов в ответ на их разрушение на периферии.

Уровень непрямого билирубина в сыворотке крови при гемолизе повышен, а прямого билирубина (связанного) в сыворотке крови нормальный и билирубинурия отсутствует, так как через неповрежденный почечный фильтр проходит только прямой билирубин. В моче и кале содержится увеличенное количество уробилина и стеркобилина.

Таким образом, повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде:

Анемия

Желтуха с лимонным оттенком

Спленомегалия

При паренхиматозной желтухе повышается уровень прямого билирубина. В норме прямой билирубин выделяется в желчный капилляр и далее по билиарному дереву поступает в двенадцатиперстную кишку. При паренхиматозной желтухе страдает сама печеночная клетка. Этот вид желтухи возникает, например, при вирусных гепатитах.

При обтурационной (механической желтухи) увеличивается уровень прямого билирубина, что обусловлено нарушением оттока желчи по внепеченочным желчным протокам. Обтурационная желтуха является следствием закупорки желчных протоков. Ключевой момент является нарушением оттока желчи. Желчь не втекает в желудочно-кишечный тракт, следовательно не происходит нормального всасывания и переваривания.