Факторы, ингибирующие рост

Кроме факторов, стимулирующих клеточный рост, существуют белки, которые его подавляют. Недавно были идентифицированы два таких белка: β -интерферон (β -ИНФ) и трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β). Действие ТФР-β на клетки зависит от типа клетки-мишени и присутствия в среде других факторов роста. И в самом деле, в его названии отражается двойственный характер его действия. В одной лаборатория удалось выделить этот фактор, использовав его способность трансформировать нормальные клетки в опухолевые (Roberts et al., 1981, 1982). Нормальным клеткам для роста необходим твердый субстрат. Что касается опухолевых клеток, то они способны расти и на такой полужидкой среде, как агароза. После воздействия ТФР-β рост некоторых нормальных клеток приобретает черты злокачественного роста. В другой лаборатории (Holley et al., 1980) те же молекулы были выделены на основе их способности ингибировать деление культивируемых клеток почки. Было обнаружено, что даже в концентрация 10 нг/мл этот белок подавляет клеточные деления на 80%. В настоящее время известно, что основной эффект ТФР-β состоит в ингибировании клеточного роста (Proper et al., 1982; Lawrence et al., 1984; Roberts et al., 1985) и что этот эффект может быть изменен добавлением других факторов. Некоторые опухоли (в том числе карцинома легких, карцинома молочной железы и линии клеток меланомы) ингибируются ТФР-β, и это ингибирование может быть усилено добавлением ЭФР. Однако в случае других опухолевых линий ЭФР может снизить ингибиторную активность ТФР-β (Roberta et al., 1985). ТФР-β ингибирует рост многих типов эпителиальных клеток, лимфоцитов и эпидермальных клеток. Нормальные клетки сетчатки весьма чувствительны к ТФР-β, но клетки ретинобластомы утрачивают рецепторы этого белка и становятся устойчивыми к нему (Kimchi et al., 1988). Вместе с тем ТФР-β служит фактором роста фибробластов и эмбриональных эндотелиальных клеток капилляров (Hsu, Wang, 1986; Heine et аl., 1987). У зародышей мыши в возрасте 11-18 сут ТФР-β обнаруживается преимущественно в мезенхиме, где происходит интенсивный ангиогенез.

β -Интерферон также ингибирует клеточную пролиферацию и блокирует переход клеток из фазы G_o в фазу G₁ (Einat et аl., 1985). Хантер (Hunter, 1986) и Резницки с коллегами (Resnitzky et al., 1986) сообщили о синтезе β -ИНФ под действием некоторых факторов роста (например, ЭФР, КСФ-1, ФРТ). Эти данные свидетельствуют об обратной связи, способной регулировать неконтролируемую клеточную пролиферацию (рис. 20.23). Появились данные о том, что клетка, лишенная способности отвечать на ТФР-β, становится предрасположенной к злокачественному росту. Мозес с коллегами (по Marx, 1986) выделил линию опухолевых клеток, не имеющих рецептора к ТФР-β; выделены также и другие линии опухолевых клеток, дефектных в отношения синтеза этого внутреннего ингибитора.

β -Интерферон проявляет свое ингибирующее пролиферацию действие, задерживая клетки перед вступлением в фазу S (Sokawa et al., 1977). В этот же период клеточного цикла проявляется действие ФРТ; сравнительно недавние данные (Lin et al., 1986) свидетельствуют о том, что β -интерферон блокирует активность ФРТ. Если внести ФРТ в популяцию мышиных фибробластов, задержанных в фазе О₀ в результате контактного ингибирования, то