Дополнительные сведения и гипотезы: Ретиноевая кислота и формирование пространственной организации

Открытие морфогена у позвоночных явилось бы волнующей кульминацией продолжавшихся в течение десятилетий интенсивных исследований, а подтверждение предположений о том, что ретиноевая кислота служит естественным морфогеном при установлении полярности конечности, было бы особенно интересным, поскольку витамин А и его производные (ретиноиды) обладают широким спектром воздействий на развитие. Витамин А играет существенную роль в нормальном развитии костей и глаз млекопитающих. Если диета беременных и кормящих млекопитающих не содержит достаточного количества этого витамина, то у потомства происходит дегидратация и отслаивание роговицы, в сетчатке не накапливается зрительный пигмент, а кости не удлиняются в должной степени. Добавление ретиноидов в рацион таких животных (в остальном развивающихся нормально) оказывает значительное компенсирующее воздействие, которое зависит от дозы и от вида животного (Frolik, 1984). В некоторых работах было продемонстрировано, что ретиноиды необходимы для нормального развития эпителия (Wolbach, Howe, 1925), а применение производных витамина А трансформирует кератинизированный кожный эпителий куриного зародыша в ресничный эпителий, способный секретировать слизь (Fell, Mellanby, 1953). Ретиноевая кислота может вызывать терминальную дифференцировку некоторых злокачественных опухолей, клетки которых перестают делиться (Strickland, Mahadavi, 1978; Beitman et al., 1980).

Растущие конечности реагируют на ретиноиды по-разному в зависимости от 1) дозы ретиноида; 2) вида животного; 3) состояния конечности (т.е. развивается ли она у зародыша или регенерирует у взрослого животного). Как уже было сказано, воздействие ретиноевой кислотой на передний край развивающейся почки конечности куриного зародыша вызывает развитие шестипалой, с зеркальным расположением пальцев конечности. Однако при высоких концентрациях развитие конечности вовсе прекращается и формируется культя. У других животных воздействие ретиноидов на почку конечности приводит к остановке роста кости (Scadding. Maden, 1986). Сходным образом, инъекция витамина А беременным мышам ведет к редукции конечности у плодов (Kochhar, 1977) и к другим аномалиям (см. гл. 5).

Однако в случае регенерирующих конечностей эффект оказывается иным. Погружение бластемы регенерирующей конечности саламандры в витамин А вызывает зависимую от дозы проксимодистальную дупликацию структур конечности; другими словами, полная конечность (начиная с наиболее проксимальной кости) отрастает от культи конечности независимо от исходного уровня ампутации (рис. 17.23) (Niazi. Saxena, 1978; Maden. 1982). Создается впечатление, что ретиноевая кислота проксимализует позиционное значение клеток бластемы, заставляя их «забыть» свое дистальное положение и регенерировать больше структур, чем они создали бы при нормальной регенерации. Чувствительность регенерирующих клеток к ретиноидам выше на стадии дедифференцировки и накопления клеток бластемы (Thomas, Stocum, 1984). В случае регенерирующих конечностей лягушки (Rana) и амбистомы (Ambystoma) воздействию подвергаются как проксимодистальная, так и переднезадняя оси, и в результате формируется зеркально дуплицированная полная конечность, начиная от места ампутации (рис. 17.24).

Способность витамина А и его производных изменять нормальное формообразование дает ключ к пониманию механизмов возникновения позицион-