Транскрипция глобиновых генов

Одним из хорошо документированных случаев регуляции дифференцировки на уровне транскрипции является активация глобинового гена в дифференцирующихся эритроцитах. У куриных зародышей и зародышей человека в процессе развития наблюдаются изменения в синтезе гемоглобина. На примере куриных эритробластов можно проследить за наиболее ранней транскрипцией гемоглобина. В выделенной из куриного зародыша в возрасте от 20 до 23 ч задней части темного поля наблюдаются

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. – М.: Мир, 1994. – 235 с.

126 _______________ ГЛАВА 11 _______________________________________________________________________________

Рис. 11.23. Последовательная активация генов при синтезе гемоглобина в ходе развития.

кровяные островки, содержащие предшественники эритроцитов. Зонды комплементарной ДНК к глобиновым мРНК показывают, что эти клетки-предшественники еще не транскрибируют глобиновые гены. Однако после двух последующих клеточных делений (35 ч развития) клетки (теперь называемые эритробластами) активно синтезируют гемоглобин. В течение этого периода происходит включение глобиновых генов; каким образом включаются эти гены, остается, правда, пока неясным.

Другой тип регуляции на уровне транскрипции осуществляется на более поздних стадиях развития. У многих видов, включая курицу и человека, эмбриональный и фетальный гемоглобины отличаются от гемоглобина взрослых особей. Схематическая диаграмма типов гемоглобинов человека и генов, которые их кодируют, показана на рис. 11.23. Эмбриональный гемоглобин человека состоит в основном из двух дзета(ζ)-цепей глобина, двух эпсилон(ε)-цепей и четырех молекул гема. В течение второго месяца беременности синтез ζ - и ε -цепей внезапно прекращается, тогда как синтез альфа(α)и гамма(γ)-цепей глобина усиливается (рис. 11.24). Объединение двух γ -цепей с двумя α -цепями образует фетальный гемоглобин. На третьем месяце беременности активируются гены бета(ß)- и дельта(δ)цепей глобина, концентрация этих продуктов медленно возрастает, тогда как концентрация γ -цепей постепенно снижается. Это переключение существенно ускоряется после рождения, и фетальный гемоглобин заменяется на гемоглобин взрослых, α ₂β ₂. Гемоглобин взрослых людей в норме состоит на 97% из α ₂β ₂, на 2-3% из α ₂δ ₂ и на 1% из α ₂γ ₂. У человека гены ζ - и α -цепей глобина расположе-

Рис. 11.24. Состав полипептидных цепей в гемоглобине человека (в процентах) в ходе индивидуального развития. Физиологическая роль γ -глобиновой цепи в фетальном гемоглобине объясняется в гл. 6. (По Karlsson, Nienhaus, 1985.)

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. – М.: Мир, 1994. – 235 с.

__________________ ИЗМЕНЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ В ХОДЕ РАЗВИТИЯ _______________________________________ 127

ны в хромосоме 16, а гены ε -, γ -, δ - и β -цепей сцеплены вместе в соответствии с порядком их активации на хромосоме 11. Таким образом, представляется вероятным, что существует некий механизм, управляющий последовательным переключением генов на хромосоме 11 от генов эмбриональных глобинов к фетальным и, далее, к взрослым.Этот механизм до сих пор неизвестен, но один подход к его выявлению описан. У некоторых людей, хотя и совершенно здоровых, синтез фетального гемоглобина не выключается. В таких случаях у взрослых гены γ -цепей глобина продолжают оставаться активными, а гены ß -цепей все еще не включены. В некоторых работах авторы высказывают предположение (см. Jagadeeswaran et al., 1982), что в переключении генов участвуют нуклеотиды, лежащие между генами γ - и δ -цепей глобина.

Другой недавно описанный подход связан с тем. что переключение от фетальных глобинов к взрослым глобинам происходит в одной линии клеток. Предшественники клеток крови, изолированные из желточных мешков эмбрионов человека, образуют эритроциты, содержащие цепи эмбрионального гемоглобина, а также последующие стволовые клетки. Потомство этих стволовых клеток дает начало эритроцитам, содержащим цепи фетальных, а позже взрослых глобинов (Stamatoyannopoulos et al., 1987).Это было показано также с помощью метода слияния клеток, когда фетальные эритробласты человека (предшественники эритроцитов, активно синтезирующие глобины) сливали с клетками эритробластомы мыши. Вначале эти гибридные клетки синтезировали фетальный гемоглобин человека. Однако при последующих делениях в них начинали синтезироваться цепи взрослых глобинов. Эритробласты человека, полученные от плода в возрасте 15-20 нед, начинали этот переход быстрое, чем эритробласты от плода в возрасте 8-10 нед, что указывает на наличие в эритробластах наследуемых «часов», которые регулируют переход от продукции фетальных глобинов к продукции взрослых глобинов (Papayannopoulou et al., 1986).

Белок-регулятор транскрипции: контроль генов 5S-рРНК