Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






ANCA-ассоциированные васкулиты: патогенез и клиника






ANCA являются специфичными антителами к антигенам цитоплазмы, содержащимся в гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов. ANCA представляют собой гетерогенную группу аутоантител, которые могут быть определены непрямым иммунофлюоресцентным тестом и энзим-связанным иммуносорбентным методом [25]. При исследовании иммунофлюоресцентным методом в гранулоцитах различают два типа флюоресценции: классический - cANCA, считающийся высокоспецифичным для ГВ, и перинуклеарный - pANCA, который обычно наблюдается при МПА, но может также определяться при различных других, в основном аутоиммунных состояниях, таких, как СКВ, РА, пурпура Шенляйн-Геноха, синдром Фел-ти и хронические воспалительные заболевания кишечника. Можно обнаружить ANCA в сыворотке больных некоторыми инфекционными болезнями (ВИЧ, эндокардит, пневмония, гепатит, амебиаз), а также при ряде онкологических заболеваний (гипернефрома, неходжкинская лимфома, миелодисплазия) [74].

Энзим-связанный метод используется для дальнейшего определения специфичности антигенов-мишеней ANCA, например протеиназы 3 (PR-3), миелопероксидазы (МРО) и таких менее значимых антигенов-мишеней, как катепсин, лактоферрин, лизоцим, эластаза лейкоцитов человека и бактерицидный, повышающий проницаемость протеин [213]. Было бы ошибкой ставить знак равенства между положительным тестом на ANCA и диагнозом ААВ, не производя дальнейших серологических и гистологических исследований [216]. Специфичность энзим-связанного метода определения для системных некротизирующих васкулитов составляет 97% [117], а иммунофлюоресцентного метода - 90%. В настоящее время рекомендуется использовать обе методики для уменьшения количества ложноположительных результатов [221].

Существует две основные гипотезы, объясняющие роль ANCA в развитии васкулитов. Предполагается, что антитела имеют патогенетическое значение, хотя это до настоящего времени не доказано. Согласно первой гипотезе, высвобождение антигенных мишеней ANCA - PR-3 и МРО - из гранул нейтрофилов или лизосом моноцитов ведет к связыванию этих антигенов с сосудистой стенкой и образованию иммунных комплексов in situ. Подтверждением этой гипотезы служит малое количество депозитов иммуноглобулинов и комплемента при ANCA-ассоциированных васкулитах. Имеются также сообщения об экспрессии PR-3 клетками эндотелия, тубулярного и легочного эпителия [145] и о повышении уровня PR-3 в циркуляции у больных ААВ [192]. Остается неясным, почему ANCA не определяются в поврежденных участках. Что касается иммунных комплексов, то, возможно, иммуноглобулины и комплемент присутствуют на ранних, но не на поздних стадиях воспаления и на стадии гистологических изменений уже не определяются.

Другая гипотеза основана на том, что ANCA вовлечены в патогенез васкулитов, непосредственно взаимодействуя с нейтрофилами, которые затем начинают повреждать клетки эндотелия [25]. Мощный хемоаттрактант нейтрофилов, интерлейкин-8, индуцируется при инкубации эндотелиальных клеток с антителами к PR-3 [176]. Было показано также, что циркулирующие ANCA, так же как и антитела к эндотелиальным клеткам, могут непосредственно активировать эндотелиальные клетки, что приводит к экспрессии селектина-Е и интерлейкина-б [189]. По некоторым данным ANCA могут усиливать апоптоз нейтрофилов, что может вести к вторичному некрозу клеток [145]. Кроме того, было обнаружено повышение экспрессии маркеров активации Т-клеток у больных с ААВ вне зависимости от фазы заболевания и проводимой иммуносупрессии, что требует дальнейшего изучения [45].

Дженнетт и Фальк, впервые описавшие pANCA у пациентов с некротизирующим гломерулонефритом и микроскопическим полиангиитом и идентифицировавшие антиген как миелопероксидазу, суммировали свои взгляды на роль ANCA в патогенезе и на доказательства их патогенности. Доказательствами являются частое обнаружение ANCA в сыворотке больных с васкулитами и некротизирующим полулунным гломерулонефритом, эффективность лечения иммуно-супрессантами при этих заболеваниях, их «малоиммунная» природа, а также индукция ANCA и васкулитов некоторыми лекарственными препаратами, такими, как пропилтиоурацил и гидралазин (симптомы болезни и ANCA могут исчезать после отмены препарата). Таким образом, имеются значительные свидетельства в пользу роли ANCA в патогенезе заболевания [139, 140].

Как уже упоминалось выше, ANCA могут выявляться не только при васкулитах. Их обнаруживали в сыворотке больных с язвенным колитом и болезнью Крона, а также у здоровых родственников этих больных [175] и в сыворотке больных с бактериальным эндокардитом [44], рецидивирующим полихондритом, РА и СКВ [90]. Определенную роль в индукции образования ANCA и патогенезе васкулитов могут играть лекарства: помимо вышеупомянутых пропилтиоурацила и гидралазина, указывают на возможное воздействие пеницилламина, аллопуринола и сульфасалазина, антибиотиков, антиконвульсантов, наркотиков и др. [43]. Описано несколько случаев выявления ANCA при холестериновой эмболии [64], постстрептококковом гломерулонефрите и тромбоэмболии легочной артерии [37].

К васкулитам, при диагностике которых ANCA имеют решающее значение, относятся гранулематоз Вегенера (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и синдром Чарга-Стросс (ЧСС), все они являются васкулитами мелких сосудов. Их характеризует тяжелое течение, высокая вероятность летальных исходов, частое вовлечение легких, верхних дыхательных путей и почек [70]. Для них характерно отсутствие иммунных депозитов и потребления комплемента, что и породило термин «малоиммунные», хотя это не означает отсутствия иммунологических расстройств в патогенезе. При диагностике важно иметь в виду, что ANCA могут присутствовать при этих заболеваниях не постоянно и при любом из них могут обнаруживаться как cANCA, так и pANCA. Дифференциальная диагностика с другими васкулитами и заболеваниями неваскулитной природы (в первую очередь инфекциями) нередко представляет значительные трудности [71]. Клиническое и патогенетическое сходство между МПА и ГВ таково, что внепочечное гранулематозное воспаление может быть единственным признаком, позволяющим их различить. Гранулемы могут быть не обнаружены при биопсии, так как биопсийное исследование может ограничиваться только почками, что ведет к неадекватной диагностике микроскопического полиангиита [25]. Сходство клинических проявлений отражается и в перекрестных результатах исследований ANCA. Так, например, у большой группы больных с гистологически доказанным микроскопическим полиангиитом выявлялись как антитела к МРО, так и антитела к PR-3 [81].

Гранулематоз Вегенера (ГВ)

ГВ характеризуется одновременным присутствием васкулита и гранулем. В период развернутой клинической картины отмечаются клинико-патологические черты гранулематозного воспаления респираторного тракта, гломерулонефрита и некротизирующего васкулита мелких и средних сосудов (ГВ-триада) [97]. Как самостоятельную нозологическую единицу это заболевание выделил Вегенер [239], хотя впервые оно описано в 1933 г. Клингером как атипичная форма узелкового периартериита [25, 97]. Имеется тесная связь между ГВ и PR-3 ANCA [124]. Патогенез заболевания ясен не до конца, но ведущей является концепция аберрации иммунного ответа [101]. Роль генетических факторов при ГВ не доказана [126].

Причина развития ГВ неизвестна, но, безусловно, важную роль играют механизмы гиперчувствительности. Вероятно, патологический агент проникает через респираторный тракт и вызывает воспалительный ответ, который впоследствии распространяется на другие ткани. Факторы внешней среды, ассоциированные с аутоиммунными состояниями вообще и с ГВ в частности, разнообразны - от дыма и паров различных веществ до инфекционных агентов и лекарств [101]. Косвенным подтверждением инфекционной этиологии заболевания является образование гранулем. Давно известно, что обострения заболевания могут быть вызваны конкоминантными инфекциями и

что ГВ отвечает на лечение триметопримом/сульфаметоксазолом [225, 226]. Нельзя исключить, что ГВ индуцируется бактериальными и вирусными инфекциями, в том числе хантавирусами [225], хотя вопрос о такой возможности остается открытым [93].

Имеются сообщения о роли золотистого стафилококка - хроническая стафилококковая инфекция рассматривается как фактор риска развития ГВ. Суперантигены, производные золотистого стафилококка, могут активировать популяции Т-клеток, включая аутореактивные клоны. Кроме того, катионные протеины стафилококка, такие, как кислая фосфатаза, могут действовать как имплантированные антигены на гломерулярном эпителии, индуцируя развитие гломерулонефрита [145]. Описан также случай развития ГВ у больного с паракокцидиоидомикозом [224] и нескольких больных аспергиллезом [181]. Обнаружено было, что профессии, связанные с контактом с дымом и мелкими частицами, в частности, с кремниевой пылью, у больных ГВ более часты, чем среди здоровых лиц или пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями [150]. ГВ наблюдался также у больных, получавших терапию пропилтиоурацилом в связи с болезнью Грейвса [245], и у лечившихся аллопуринолом [43].

Васкулит и гломерулонефрит при ГВ характеризуются сегментарным фибриноидным некрозом сосудистой стенки, нейтрофильной и моноцитарной инфильтрацией и лейкоцитоклазией. Иммуногистологических доказательств локализации иммунных комплексов в сосудистой стенке или антител к гломерулярной базальной мембране нет. Патогенез включает в себя различные механизмы, ведущие к адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, пенетрации сосудистой стенки и высвобождению повреждающих факторов (цитокинов и хемокинов). При ГВ описаны как количественные, так и качественные нарушения продукции цитокинов [42]. Что касается роли ANCA, то предполагается наличие нескольких механизмов. В условиях воспаления лейкоциты мигрируют через сосудистую стенку к очагу воспаления. Этот процесс не сопровождается некрозом. Если ANCA вызывают васкулит, то аутоантитела должны взаимодействовать с нейтрофилами и моноцитами в циркуляции, приводя к активации, микроваскулярной адгезии лейкоцитов и последующему сосудистому воспалению и некрозу [101]. ANCA в сочетании с экзогенными факторами могут усиливать воспалительные процессы, приводя к развитию васкулита и ГН, но механизмы, лежащие в основе продукции ANCA, в частности, факторы, ответственные за образование и этих аутоантител, остаются неясными [101].

В последнее время значительное внимание уделяется роли апоптоза в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Так, описано присутствие антигенов-мишеней ANCA на поверхности подвергающихся апоптозу полиморфноядерных нейтрофилов [96]. Было также показано, что фагоцитоз макрофагами опсонизированных PR-3-ANCA и подвергающихся апоптозу нейтрофилов ведет к дисрегуляции продукции провоспа-лительных медиаторов [186].

Диагноз ГВ базируется на наличии признаков васкулита в присутствии хотя бы двух из четырех нижеперечисленных критериев:

1. язвы полости рта или кровянисто-гнойные выделения из носа;

2. наличие полостей или нодулярных и инфильтративных образований при рентгенографии грудной клетки;

3. микрогематурия свыше 5 эритроцитов в поле зрения или эритроцитарные цилиндры;

4. гистологические признаки гранулематозного воспаления сосудистой стенки либо периваскулярной и экстраваскулярной зоны [152].

Дифференциальный диагноз проводится с грибковыми, бактериальными и микобактериальными инфекциями и другими васкулитами, такими, как пурпура Шенляйн-Геноха, саркоидоз, синдром Бехчета, и злокачественными новообразованиями [214].

Заболевание может развиваться в любом возрасте, средний возраст больных - 40 лет, мужчины и женщины болеют одинаково часто. Во многих случаях гранулематозное повреждение верхних дыхательных путей предшествует генерализованному васкулиту Клиническая картина варьирует от незначительной ЛОР-патологии в сочетании с бессимптомными рентгенологическими изменениями органов грудной клетки до прогрессирующей полиорганной недостаточности. Клинические черты выходят за рамки одной дисциплины, что требует междисциплинарного подхода к диагностике и лечению - необходимо участие ревматологов, ЛОР-хирургов, офтальмологов, пульмонологов, неврологов, дерматологов [115].

Наиболее часто встречающиеся симптомы связаны с поражением верхних дыхательных путей (обструкция носовых ходов, серозно-кровянистые выделения, деформация седловины носа, синусит), полости рта (язвенный стоматит, гиперпластический гингивит), трахеи (субглоточный стеноз), наружного и среднего уха (хондрит, средний отит, мастоидит). На втором месте по частоте находятся поражения глаз и орбиты, такие, как конъюнктивит, кератит, склерит, увеит, обструкция назолакримального тракта, окклюзия сосудов глазного дна, протрузия глазного яблока, псевдотуморозные изменения [20, 146]. Воспалительные изменения глаз, как изолированные, так и сопровождающиеся впоследствии системными проявлениями, могут быть первым признаком заболевания [116]. До трети больных могут терять зрение вследствие тяжелого поражения глаз [227]. Респираторный тракт поражается почти у всех больных. Лишь самые ограниченные формы протекают без вовлечения дыхательных путей [73]. Симптомы поражения дыхательных путей могут первоначально не сопровождаться симптомами системного воспалительного заболевания, такими, как лихорадка, слабость, артралгии, потеря веса, или признаками системного васкулита. Поражения глаз отмечаются, по некоторым данным, в 28-58% случаев [73]. В некоторых случаях могут также развиваться нейросенсорная тугоухость, поражение слюнных желез, желудочно-кишечного тракта, головокружения, пери- и миокардиты [73, 99, 165].

Артралгии обычно отмечаются при генерализованной фазе ГВ одновременно со слабостью и потерей веса. Лихорадка встречается часто и может быть связана как с самим заболеванием, так и с вторичным бактериальным воспалением при вовлечении в патологический процесс гайморовых пазух. Переход начальной фазы заболевания в генерализованную нередко носит фульминантный характер, о чем свидетельствуют косвенные, но угрожающие симптомы системного васкулита. Их сочетание с лабораторными признаками (ускорение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка, лейкоцитоз, тромбоцитоз) требует тщательного обследования пациента. Раннее распознавание осложнений (быстропрогрессирующего ГН, легочных кровотечений) очень важно, так как при отсутствии лечения эти осложнения представляют угрозу для жизни пациентов. Признаком васкулита мелких сосудов является симптом «красных глаз» вследствие эписклерита или склерита, кожный васкулит проявляется пурпурой или некротическими узелками, обычно располагающимися на нижних конечностях, и периферической нейропатией. Вовлечение ЦНС встречается при исследовании больших когорт с частотой до 10% случаев, у отдельных больных могут наблюдаться тяжелые поражения в виде церебрального и спинального васкулита, гранулематоза твердой мозговой оболочки и менингита [205]. Крайне редким является поражение слизистых половых путей [1(51] и мезентериальных сосудов [151].

Наиболее угрожающим проявлением поражения мелких сосудов считается вовлечение почек и легких. Пациенты с поражением почек в целом имеют худший прогноз по сравнению с теми, у кого имеется поражение только дыхательных путей [13, 170]. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) в сочетании с легочным капилляритом приводит к развитию легочно-почечного синдрома, который клинически может быть неотличим от такового при других заболеваниях (например, при синдроме Гудпасчера) и требует быстрой постановки диагноза и немедленного проведения иммуносупрессивной терапии.

Вовлечение легких отмечается у 45% больных в дебюте заболевания и достигает 87% при его дальнейшем течении. Характерными клиническими симптомами являются кашель, кровохарканье и плевриты [125]. Описаны случаи возникновения легочных гранулем, предшествовавших гранулематозному поражению верхних дыхательных путей и выявлению ANCA [148].

Какого-либо одного лабораторного признака, диагностически значимого для ГВ, нет. Помимо клинической картины, активность заболевания должна оцениваться с помощью острофазовых признаков (СОЭ, СРБ). Часто отмечается лейкоцитоз с умеренной эозинофилией, тромбоцитоз и нормохромная нормоцитарная анемия. При фульминантном течении заболевания может встречаться лейкемоидная реакция. В противоположность коллагеновым сосудистым заболеваниям, таким, как СКВ, при ГВ не бывает значительной гипергаммаглобулинемии, высоких титров антинуклеарных антител, криоглобулинемии и снижения уровня комплемента. Примерно у половины больных может присутствовать ревматоидный фактор [99].

Серомаркером ГВ являются cANCA к PR-3. cANCA выявляются у 90% больных генерализованной формой ГВ и у 55-75% в начальной фазе заболевания. В периоды ремиссии процент их выявления значительно ниже [90]. Отмечается, что у ряда больных, ANCA-негативных в дебюте заболевания, в последующем титры ANCA становятся положительными [41], в то же время ANCA могут быть положительными у больных с ограниченными формами ГВ [174]. Отмечено также, что повышение титров ANCA предшествует обострению и может определяться в среднем за 49 дней до клинических проявлений обострения. Повышение титров ANCA может помочь в дифференциальной диагностике обострений и инфекционных осложнений иммуносупрессивной терапии [114], но вместе с тем нередко встречается и несоответствие между активностью заболевания и титрами ANCA [191].

Для выявления назальных, синусоидальных, орбитальных (ретробульбарных) и мастоидальных изменений, а также для диагностики цереброваскулита с успехом применяется МРТ черепа [188]. Для выявления инфильтративных изменений в легких достаточно обычной рентгенографии [52], однако для обнаружения мелких узелков, линейных затемнений и изменений по типу «матового стекла» предпочтительна компьютерная томография [5]. Субглоточный стеноз трахеи, характерный для ГВ, может быть подтвержден при ларингоскопии, обычной рентгенографии, а также спиральной КТ [57]. При бронхоскопических исследованиях выявляются язвенный бронхит, воспалительный псевдотуморозный, воспалительный и рубцовый стеноз бронхов, диффузное воспаление и фокальные кровотечения [57, 212]. Бронхоальвеолярный лаваж важен главным образом для исключения вторичных инфекций [212]. Большое значение имеет биопсия слизистой верхних дыхательных путей, особенно в ANCA-негативных случаях [143].

Вовлечение почек (протеинурия, изменения мочевого осадка, снижение почечной функции) отмечается у половины больных с впервые установленным диагнозом. В последующему 50% больных без почечных проявлений также развиваются клинические симптомы почечного повреждения [205], в целом клинические и гистологические признаки вовлечения почек имеются примерно у 80-90% пациентов с ГВ [36, 73, 113]. Поражение почек характеризуется развитием БПГН, причем протеинурия обычно не достигает нефротического уровня, отмечается микрогематурия и быстрое снижение функции почек [73, 125]. Терминальная стадия ХПН развивается у 11-32% больных [12, 36, 125, 240].

Гистологически характерным для поражения почек при ГВ является некротизирующий гломерулонефрит с экстракапиллярной пролиферацией. Начальная фаза процесса характеризуется отеком эндотелия с инфильтрацией полиморфноядерными гранулоцитами, затем развивается фибриноидный некроз капиллярной стенки и интракапиллярные тромбозы. Формируются полулуния, что ведет к деструкции Боуменовой капсулы и развитию перигломерулярного воспаления. Нередко образуются гранулемы (псевдогранулемы). Во многих случаях происходит инфильтрация интерстиция лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и полиморфно-ядерными лейкоцитами. Гранулемы чаще образуются в интерстиции. Иногда в мелких артериях интерстиция имеется некротизирующий васкулит, а в далеко зашедших стадиях - склероз мелких артерий. Полулуния приобретают глобальный фиброзный характер, или развивается диффузный нефросклероз. Иммунофлюоресцентные исследования, как правило, не выявляют наличия иммунных депозитов вдоль капиллярной стенки. Иногда видны депозиты IgM и СЗ, в основном в Боуменовом пространстве, но типичного гранулярного или линейного свечения не отмечается. Такие гистологические изменения описываются как «малоиммунные» [90, 138]. Слабая иммунофлюоресценция может обнаруживаться у 14-18% больных в рамках «малоиммунного» гломерулонефрита [142, 209]. Лишь изредка выявляют диффузные гранулярные гломерулярные депозиты [238]. В некоторых случаях на поздних стадиях заболевания выявляется IgA-нефропатия [22]. Очень редко отмечается интерстициальное гранулематозное воспаление [138, 140], может обнаруживаться гломерулосклероз и интерстициальный фиброз [238].

Биопсия почки важна для подтверждения БПГН, но прогностическая значимость ее противоречива. Наличие некроза клубочков, гломерулосклероза и количество полулуний не позволяют предсказать исход почечного процесса [103, 129]. Вместе с тем биопсия почки дает важную информацию для оценки активности васкулита и определения тактики лечения [12, 22].

Активность заболевания оценивается на основании индекса DEI (Desease Extent Index), основанного на классификации ELK (аббревиатура англоязычных слов «уши-легкие-почки») [61]. Поражение каждого из органов оценивается по двухбалльной шкале, максимальное значение индекса активности составляет 21 балл.

Критерии классификации васкулитов АКР не предназначены для постановки диагноза отдельным пациентам и плохо пригодны для этой цели [203]. В повседневной практике ГВ должен быть заподозрен у больных с необъяснимыми симптомами системного воспалительного заболевания (лихорадка, слабость, артралгии, потеря веса), признаками васкулита (например, проявлениями кожного васкулита) и поражением дыхательных путей как при наличии симптомов гломерулонефрита, так и в их отсутствии. В случае подозрения на ГВ необходимо уточнить наличие симптомов поражения ЛОР-органов, которые присутствуют у 90% больных, а также легочных инфильтратов, узлов и изменений мочевого осадка, поскольку, по крайней мере, у трети пациентов может иметь место бессимптомное вовлечение легких и почек. Если тест на ANCA положителен, диагноз ГВ представляется весьма вероятным. Необходимо исследовать специфичность антител. Специфичность cANCA/PR-3-ANCA достигает при ГВ 98%. Диагноз должен быть подтвержден данными биопсии, и если ранее в большинстве случаев практиковалась биопсия легких, то в настоящее время в большинстве центров проводится биопсия ЛОР-органов [102].

Микроскопический полиангиит (МПА)

МПА - системный некротизирующий васкулит, клинически и гистологически характеризующийся вовлечением мелких сосудов (капилляров, венул или артериол), протекающий без образования гранулем и ассоциированный с сегментарным некротизирующим гломерулонефритом. МПА ассоциирован с

pANCA с антимиелопероксидазной (анти-МРО) специфичностью [142], эти антитела выявляются почти у 75% пациентов [107], хотя у некоторых пациентов могут выявляться и cANCA, направленные против PR-3. Патогенез заболевания сходен с патогенезом ГВ.

Заболевание было впервые описано как особая форма узелкового полиартериита, протекающая с некротизирующим гломерулонефритом, в 1948 г. [59]. В последующем детальное изучение клинических, морфологических и иммунологических признаков привело к выделению МПА в самостоятельную нозологическую единицу [10, 11, 13, 209]. Мужчины болеют чаще, чем женщины, средний возраст начала заболевания составляет 50 лет. Может наблюдаться вялотекущий процесс, в некоторых случаях артралгии или кровохарканье предшествуют развернутой картине заболевания в течение нескольких месяцев или лет [209]. Клиническая симптоматика сходна с симптоматикой узелкового полиартериита и включает миалгии, артралгии, артриты (65-72% больных), кожную пурпуру и контактную кровоточивость (44-58%), боли в животе (32-58%), желудочно-кишечные кровотечения (29%), периферическую ишемическую нейропатию (14-36%), поражения глаз и ЛОР-органов (2-30%) [13, 107, 209, 215].

Поражение почек является основной чертой МПА и характеризуется развитием БПГН и имеет место почти у всех больных [113]. Появление микрогематурии и протеинурии предшествует повреждению почечной функции, к моменту постановки диагноза функция почек нарушена у большинства больных и в отсутствии лечения продолжает быстро ухудшаться, так что 25-50% больных требуют диализного лечения [13, 209]. Активность МПА со скудной клинической симптоматикой может иметь место до появления выраженных почечных симптомов, так что при биопсии обнаруживаются как активные гломерулярные повреждения, так и признаки сморщивания. Выявляется фокальный сегментарный тромбоз и некротизирующий гломерулонефрит. Экстракапиллярная пролиферация ведет к образованию полулуний, поражающих более 60% клубочков почти во всех случаях. Гистологические изменения в почках сходны с таковыми при ГВ, но образование гранулем нехарактерно, а гломерулосклероз и интерстициальный фиброз встречаются чаще [81].

У некоторых больных без внепочечных проявлений системного васкулита наблюдается «малоиммунный» БПГН, не отличимый гистологически от наблюдаемого при развернутом МПА. У большинства из них обнаруживаются ANCA к МРО. Такие случаи могут рассматриваться как ограниченно почечная форма МПА. Характерные черты БПГН сочетаются с артралгиями, миалгиями и слабостью, признаки системного васкулита могут в части случаев присоединиться позднее [140, 142].

При МПА в некоторых случаях развивается васкулит сосудов стенки мочеточников или периуретеральной клетчатки, что приводит к стенозу мочеточников. Клинически эта патология характеризуется болями в животе и развитием анурии, в некоторых случаях возможно бессимптомное течение вплоть до «почечной смерти» [164].

К легочным проявлениям МПА относятся диффузное альвеолярное повреждение и интерстициальный легочный фиброз. Кровохарканье может быть первым симптомом тяжелого легочного кровотечения, которое проявляется одышкой и анемией и является следствием диффузного альвеолярного повреждения вследствие капиллярита [25]. Встречается также артериит бронхиальных артериол с утолщением интимы и очаговой деструкцией внутренней эластичной пластины и субинтимальными фиброзными рубцами медии, интерстициальная пневмония и плеврит [228]. Таким образом, классический легочно-почечный синдром, сходный с синдромом Гудпасчера, может быть проявлением МПА [62, 111, 134].

Лабораторные данные, так же как и при ГВ, неспецифичны, антиген гепатита В, в отличие от узелкового полиартериита, как правило, не обнаруживается. Диагноз основывается на клинической картине, данных иммунологического и морфологического исследования. При наличии гломерулонефрита и легочных кровотечений дифференциальный диагноз с узелковым полиартериитом не представляет затруднений, в отсутствие тяжелых органных повреждений дифференциальный диагноз основывается на калибре пораженных сосудов и данных обследования на ANCA и маркеры гепатита В [107].

Синдром Чарга-Стросс (ЧСС)

Также какГВ и МПА, ЧСС был выделен первоначально как особая форма узелкового полиартериита [48, 242]. Заболевание представляет собой аллергический гранулематоз в сочетании с ангиитом. Чарг и Стросс в 1951 г. описали результаты аутопсии тринадцати пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Течение заболевания сопровождалось лихорадкой, эозинофилией, сердечной и почечной недостаточностью и периферической нейропатией [48]. В настоящее время АКР выделяет 6 критериев этого заболевания:

1. астма;

2. эозинофилия свыше 10% от общего количества лейкоцитов;

3. моно- или полинейропатия;

4. рентгенологические признаки легочных инфильтратов;

5. патология гайморовых пазух;

6. экстраваскулярная эозинофилия по данным биопсии.

Наличие четырех и более признаков является специфичным в 99, 7%. Согласительная Конференция в Чэппел Хилл предлагает учитывать калибр пораженных сосудов, определяя синдром ЧСС какваскулит мелких сосудов с гранулематозным и эозинофильным воспалением респираторного тракта в сочетании с астмой и эозинофилией в периферической крови [141].

Этиология заболевания не выяснена, так же как и при ГВ, определенная роль отводится ингаляционным аллергенам и вакцинации [105]. Описано развитие ЧСС после применения макролидов [47]. Представления о патогенезе заболевания не до конца разработаны. Остается неясным, в какой мере эозинофилы вовлечены в процесс сосудистого повреждения, хотя имеются данные о повышении уровня таких маркеров

эндотелиального повреждения, как эозинофильный катионный протеин и растворимый тромбомодулин, у больных с активной фазой ЧСС [210]. Важную роль может играть открытый недавно эозинофил-специфичный хемокин - эотаксин [235]. У 50-70% больных ЧСС выявляются ANCA (как правило, pANCA к МРО) [105]. При контакте ANCA с их мишенью происходит дегрануляция нейтрофилов, высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов, которые вызывают сосудистое повреждение [176, 234]. ANCA выявляются у 2/3 пациентов с ЧСС [163].

Мужчины и женщины болеют одинаково часто, средний возраст начала заболевания составляет 38-49 лет [65]. У большинства больных отмечаются лихорадка, потеря веса и миалгии. Преобладающим поражением легких является бронхиальная астма, которая и является основным диагностическим критерием. Астма может предшествовать развитию васкулита, иногда являясь единственным симптомом в течение многих лет [1]. Прогрессирование заболевания от астмы до развернутой картины васкулита в течение 3 лет свидетельствует об относительно плохом прогнозе. Описаны случаи, когда астма развивалась незадолго до появления васкулита или одновременно с ним [69].

В течении заболевания выделяют три основные фазы [153]. В первом периоде, который может длиться до 30 лет, имеют место различные аллергические реакции, включающие ринит, поллиноз и астму. Второй период характеризуется эозинофилией, на этом этапе нередко диагностируются синдром Леффлера, эозинофильная пневмония и эозинофильный гастроэнтерит. В третьей фазе превалируют признаки системного васкулита.

При ЧСС поражаются как верхние, так и нижние отделы респираторного тракта, но воспалительные изменения верхних дыхательных путей выражены значительно меньше, чем при ГВ. Рентгенологически могут выявляться непостоянные мигрирующие затемнения или узелки в легких. По сравнению с ГВ узелки меньшего размера, полости обычно не обнаруживаются [65].

У 2/3 больных имеются кожные проявления [58] -пурпура, петехии в области нижних конечностей, узелки в области локтевых сгибов, иногда на коже головы. Реже встречаются уртикарная сыпь и язвы. Нередки мигрирующие артриты и артралгии, у большинства этих больных обнаруживается ревматоидный фактор [46, 153]. У 60-70% больных имеются множественные мононевриты, реже - симметричная полинейропатия, еще реже - инсульты и ишемическая нейропатия зрительных и других черепно-мозговых нервов [46, 105, 153], казуистически редко - эписклерит, экзофтальм и псевдоопухоли орбиты [105].

Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются болями в животе, диареей у трети больных. Причиной является эозинофильный гастроэнтерит, перфорации кишечника вследствие некротизирующего васкулита, васкулит мезентериальных сосудов [105]. Поражение сердца - васкулит коронарных сосудов, эозинофильный миокардит и перикардит - отмечается лишь у 20% больных, но обуславливает до 50% летальных исходов [53, 105]. Описан эндокардит Леффлера [206].

Вовлечение почек происходит более чем у половины больных, однако обычно не является тяжелым [69]. ГН с выраженным нарушением функции почек встречается при ЧСС гораздо реже, чем при других васкулитах мелких сосудов [46, 105, 153] и составляет, по данным разных авторов, лишь около 6% случаев, хотя в последние годы стали появляться сообщения о возможности развития тяжелой почечной недостаточности [69]. Гистологически поражение почек может проявляться как собственно васкулит и напоминать изменения, обнаруживаемые при других некротизирующих васкулитах, «малоиммунный» БПГН отмечается с частотой до 45% случаев ЧСС [113]. Однако, в отличие от других некротизирующих васкулитов, при ЧСС отмечается распространенная эозинофильная инфильтрация, особенно в интерстиции [48, 49]. Помимо поражения собственно ткани почек, почечная недостаточность может быть обусловлена, так же как и при МПА, обструктивной уропатией вследствие васкулита сосудов, снабжающих мочеточники и нижние отделы мочеполового тракта [48, 105].

Среди лабораторных признаков основным является эозинофилия, титры ANCA не всегда отражают активность заболевания, в некоторых случаях отмечается повышение уровня IgE [46, 153]. Так же как и для ГВ и МПА, характерны нормохромная нормоцитарная анемия, ускорение СОЭ и повышение уровня СРБ.






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.