Лечение криоглобулинемических васкулитов

Оптимальное лечение криоглобулинемического синдрома до настоящего времени является предметом дискуссии. Сложный патогенез, недостаточно очерченные параметры активности заболевания и неопределенность прогноза создают основные трудности. В случаях вторичных криоглобулинемии на фоне заболеваний соединительной ткани, хронических инфекций или лимфопролиферативных заболеваний терапия направлена на подавление основного заболевания. При HCV-ассоциированных криоглобулинемиях должны решаться три основные задачи: каузальная терапия, предупреждение прогрессирования заболевания и оказание экстренной помощи при обострениях. Обобщенная схема терапии может быть представлена следующим образом (табл. 4) [183].

Табл. 4. Подходы к лечению криоглобулинемического синдрома (по A. Monteverde et al., 1996)

До того как роль HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов была установлена, методом выбора в лечении являлась иммуносупрессия, т. е. стероиды, цитостатики и/или плазмаферез, а в отсутствие таких серьезных проявлений заболевания, как ГН и нейропатия, применялись лишь профилактика ортостаза и охлаждений, общеукрепляющие средства, гипоаллергенная диета, нестероидные противовоспалительные препараты [76]. Последние требуют особой осторожности в связи с нефро- и гепатотоксичностью. В настоящее время, когда HCV выявляется в 80-90% случаев при «эссенциальной» смешанной криоглобулинемии, представляется возможность проводить этиотропную терапию многим из этих больных [18].

Интерферон (IFN) стали применять с 1987 г. [32] для лечения пациентов, не ответивших на терапию глюкокортикоидами и цитостатиками, что позволило достичь положительного эффекта в отношении клинических симптомов и лабораторных показателей. IFN первоначально применялся в связи с его антипролиферативным воздействием на моноклональные В-лимфоциты, ответственные за продукцию криоглобулинов [177]. Возможно, играет роль его иммуно-модулирующий эффект, хотя до настоящего времени не вполне ясно, до какой степени и по какому механизму он может снижать уровень циркулирующих криоглобулинов. В обычно применяемых дозах препарат обладает главным образом противовирусным действием [84].

Обычно IFN применяется в дозе 3-6 млн единиц подкожно три раза в неделю в течение 6-12 месяцев. Препарат эффективен у больных с HCV-ассоциированными криоглобулинемиями [19]. Однако после прекращения лечения нередко развиваются обострения, даже после первоначальной сероконверсии [67]. Возникает необходимость в длительном лечении [190].

Терапия может осложняться образованием нейтрализующих антител к IFN, что приводит к возникновению рецидивов уже в ходе лечения [23]. У таких больных может быть оправдана замена препарата на интерферон другого типа [78]. Но до настоящего времени нет данных о том, что один подтип IFN имеет преимущества по сравнению с другими при лечении HCV-ассоциированных гломерулонефритов и васкулитов. Другой подход к снижению частоты обострений при терапии низкими дозами IFN - повышение дозы до 10 млн единиц ежедневно в течение 2 недель с последующим переходом на введение 10 млн единиц через день в течение б недель - был предложен для лечения МПГН [27].

Следует иметь в виду побочные эффекты лечения, в ряде случаев применение IFN приводит к обострению васкулита [180] или даже индуцирует его [196]. Имеются данные многоцентрового контролированного исследования, которое не выявило различий в эффективности дефлазакорта и IFN при криоглобулинемическом синдроме, но токсические эффекты IFN отмечены были в 25% случаев [200].

Другие подходы к более эффективному лечению криоглобулинемического синдрома при вирусном гепатите С, в том числе и при МПГН, включают в себя добавление к IFN рибаверина [3, 39, 87, 169]. Недавно было показано, что комбинация IFN с рибаверином снижает частоту обострений и увеличивает количество длительных ремиссий (40-70%) по сравнению с монотерапией IFN (0-23%) у больных с хроническим гепатитом С. Возможно также применять комбинацию IFN с индометацином или кетопрофеном [217].

Имеются сообщения об успешном применении ритуксимаба (препарата моноклональных химерических антител, связывающих поверхностный антиген CD20 В-клеток) при КГВ, в том числе в случаях, рефрактерных к терапии IFN, а также к комбинации преднизолона, циклофосфамида и плазмафереза [93, 94]. Имеется также описание случая успешного применения кладрибина у больного с < < эссенциальной> > смешанной криоглобулинемией и полиорганным поражением, ранее безуспешно леченного кортикостероидами и алкилирующими агентами [158], и флударабина у больных с криоглобулинемическим ГН [208].

Однако большинство авторов полагают, что при быстропрогрессирующем гломерулонефрите (БПГН) и других тяжелых вариантах поражения почек, сенсо-моторной нейропатии, а также при генерализованных активных васкулитах иммуносупрессия остается по-прежнему методом выбора [40, 95], причем после курса стероидов и цитостатиков могут применяться затем противовирусные препараты [87].

По мнению некоторых авторов, практика применения глюкокортикоидов до последнего времени была избыточна. Они эффективны в отношении купирования пурпуры и артралгий, однако не влияют на прогрессирование заболевания [84]. Вместе с тем имеются данные об эффективности дефлазакорта и преднизона, которые снижают криокрит и позволяют контролировать большинство симптомов криоглобулинемического синдрома [236]. Низкие и средние дозы (0, 1-0, 3 мг/кг/сут) применяются для лечения пурпуры и артралгий, более высокие дозы (0, 5-1, 5 мг/кг/ сут) - при поражении почек, нейропатии, язвах кожи, серозитах. Внутривенные пульсы метилпреднизолона в дозе 1 г/сут в течение 3 дней с последующим применением низких доз преднизолона с успехом применяются в экстренных ситуациях при обострении ГН и васкулита [84]. Необходимо помнить о побочных эффектах и возможности увеличения вирусной нагрузки у пациентов с HCV.

Колхицин применялся для лечения аутоиммунных заболеваний и лейкоцитокластических васкулитов [201]. Имеются сообщения об эффективном применении этого препарата при криоглобулинемическом синдроме, лечение колхицином в дозе 1 мг/кг/сут позволило улучшить клинические и лабораторные показатели [132, 185].

Цитостатики ингибируют продукцию иммуноглобулинов благодаря воздействию на В-лимфоциты. Ранее также имелась тенденция к их избыточному применению вместе с глюкокортикоидами. Обычно используется циклофосфамид (1-3 мг/кг/сут внутрь), хлорамбуцил и азатиоприн [193]. Выявление связи между HCV-инфекцией и криоглобулинемическим синдромом требует переоценки потребности в применении цитостатиков, поскольку их иммуносупрессивное действие теоретически может способствовать развитию осложнений и прогрессированию основного заболевания. Цитостатики показаны в особо тяжелых случаях, возможно в комбинации с плазмаферезом [84], в том числе при МПГН [92].

Циклоспорин в дозе 2, 5 мг/кг/сут благоприятно воздействует на пурпуру, нейропатию, криокрит, функцию печени и уменьшает В-клеточную инфильтрацию костного мозга в некоторых случаях HCV-accoциированной смешанной криоглобулинемии II типа, нечувствительных к стандартной терапии IFN [26].

Плазмаферез успешно применялся как самостоятельно, так и в комбинации с цитостатиками и глюкокортикоидами [80], в том числе и у пациентов, не чувствительных к кортикостероидной терапии [112]. Механизмы действия плазмафереза не вполне ясны, однако постулируется, что плазмаферез приводит к быстрой редукции уровня циркулирующих иммунных комплексов и медиаторов воспаления, качественно модифицирует иммунные комплексы и влияет на их растворимость, восстанавливает функцию ретикуло-эндотелиальной системы [232]. Основными показаниями к применению плазмафереза являются гипервискозный синдром, БПГН и выраженность сенсомоторной нейропатии. Иммуносупрессанты, как правило циклофосфамид, добавляются для предупреждения постаферезного синдрома «рикошета». Имеются данные об успешном применении комбинации высоких доз внутривенного иммуноглобулина и плазмафереза при язвах кожи и криоглобулинемической нейропатии [199].