Криоглобулинемический васкулит: патогенез и клиника

Иммунокомплексный механизм повреждения наблюдается как при первичных (болезнь Шенляйн-Геноха, эссенциальный криоглобулинемический васкулит - КГВ), так и при вторичных васкулитах, протекающих в рамках аутоиммунных, таких, как системная красная волчанка (СКВ), либо инфекционных заболеваний, в частности при вирусном гепатите С (HCV) [15]. В определенных условиях преципитация циркулирующих иммунных комплексов или образование иммунных комплексов in situ могут вызывать активацию комплемента и лейкоцитов с последующим повреждением эндотелиальных клеток и развитием васкулита.

Отложение иммунных комплексов в кровеносных сосудах длительное время рассматривалось как пусковой механизм сосудистого воспаления. Повреждение сосудов развивается при формировании комплексов антиген-антитело, содержащих антиген, иммуноглобулин и комплемент [84]. Играют роль и другие факторы, такие, как количественный и качественный иммунный ответ организма хозяина. Цитокины и молекулы адгезии, экспрессируемые нейтрофилами и эндотелиальными клетками, несомненно, необходимы для формирования воспалительного ответа, играющего роль в патогенезе иммунного васкулита. Само по себе наличие циркулирующих иммунных комплексов еще не приводит к развитию васкулита [171]. Большую роль играет способность иммунных комплексов активировать комплемент, а также структурные и гемодинамические различия между кровеносными сосудами [123]. Так, тенденция к отложению иммунных комплексов в местах разветвления сосудов и на клапанах сердца частично объясняется гемодинамическими причинами.

Подтверждением роли иммунных комплексов как медиаторов заболевания служит обнаружение при васкулитах депозитов иммуноглобулинов и комплемента иммунофлюоресцентным методом. Подтвердить патогенетическую роль иммунных комплексов могло бы обнаружение антигенов и специфических антител одновременно в циркуляции и в поврежденных тканях, но в большинстве случаев антиген остается неизвестным и не удается получить достаточное количество необходимого материала для выделения специфических антител [171]. Тем не менее имеются доказательства отложения иммунных комплексов как первичного патогенетического механизма при васкулитах, повреждающих сосуды мелкого и среднего калибра, таких, как пурпура Шенляйн-Геноха и васкулиты, ассоциированные с гепатитами В и С и криоглобулинемиями [125].

Криопреципитация впервые была обнаружена в 1933 г. у пациента с множественной миеломой [243], а термин «криоглобулины» был введен в 1947 г. [159]. «Эссенциальная», не связанная с лимфопролиферативным заболеванием криоглобулинемия была впервые обнаружена в 1954 г. В 1966 г. описана классическая триада: пурпура, астения и артралгии, и появилось первое сообщение о возможности поражения почек при криоглобулинемии [179]. В 1974 г. была предложена классификация криоглобулинемии по типам криоглобулинов [38] (табл. 3).

Табл. 3. Классификация криоглобулинов (по J.-C. Brouet et al., 1974)

Первый тип состоит из моноклональных иммуноглобулинов или моноклональных легких цепей и встречается, как правило, при лимфопролиферативных заболеваниях. Смешанная криоглобулинемия II и III типов встречается при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях и «эссенциальной» криоглобулинемии.

Далее была выявлена связь активности ревматоидного фактора (РФ) с моноклональным IgM при II типе криоглобулинемии и с поликлональным IgM или IgA при III типе и ее связь с низкими температурами [244]. Криоглобулинемия выявлялась при различных заболеваниях, особенно при вирусных и бактериальных инфекциях, аутоиммунных болезнях, таких, как СКВ, синдром Шегрена, ревматоидный артрит (РА), и гематологических заболеваниях (множественная миелома, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь Вальденстрема). Описан случай развития иммунокомплексного криоглобулинемического васкулита с поражением почек и кожи после операции по формированию тонкокишечного анастомоза [85].

Предполагалось, что в отсутствие основного заболевания сочетание системного васкулита и криопреципитирующих иммуноглобулинов должно обозначаться как «эссенциальная» смешанная криоглобулинемия (ЭСК) [29, 56].

В 1977 г. было высказано предположение, впоследствии не подтвердившееся, что вирус гепатита В является этиологическим фактором «эссенциальной» смешанной криоглобулинемии [66]. В начале 90-х годов была обнаружена высокая частота HCV-инфекции у больных с «эссенциальной» смешанной криоглобулинемией, что позволило предположить патогенетическую роль HCV при этом заболевании [195, 244]. HCV-PHK определялась методом полимеразной цепной реакции в сыворотке и в высококонцентрированной форме в криоглобулинах. Оказалось, что HCV - не только гепатотропный вирус, но и лимфотропный, способный инфицировать до 80% мононуклеаров периферической крови. Была обнаружена связь лимфотропизма вируса с пролиферацией В-клеток, продукцией криоглобулинов и образованием аутоантител [68, 244]. HCV чаще, чем этого можно было ожидать, выявляется у больных с В-клеточными неходжкинскими лимфомами и моноклональными гаммапатиями [218]. Более того, В-клеточные неходжкинские лимфомы в некоторых случаях осложняли течение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита [95]. В последнее время обсуждается роль HCV при широком спектре иммунолимфопролиферативных заболеваний: кожной порфирии, диабете, полиартрите, легочном фиброзе, полидерматомиозите, тиреоидитах, раке щитовидной железы и др. [95].

Несмотря на очевидную активацию Т-клеток и возможный лимфотропизм HCV, точный механизм, ведущий к выработке криоглобулинов и/или аутоантител, до настоящего времени не установлен. Рассматриваются такие механизмы, как пролонгированная антигенная В-клеточная стимуляция, удлинение срока жизни В-лимфоцитов, суперантигенные и/или поликлональные свойства HCV, активирующие В-клетки, хроническая стимуляция мононуклеаров, нарушение клиренса иммунных комплексов, антигенная перекрестная реактивность и онкогенная активация [77, 244]. В настоящее время считается, что HCV является пусковым механизмом более чем у 90% больных со смешанной криоглобулинемией [95] и может быть ассоциирован не только с криоглобулинемией, но и с антифосфолипидным синдромом, ревматоидным артритом, СКВ и заболеваниями щитовидной железы [173].

Как следствие поликлональной В-клеточной активации, отложение циркулирующих криопреципитирующих комплексов ведет к развитию васкулита посредством активации системы комплемента через IgGl- и IgG3-KOMnoHeHTbi криоглобулинов. IgGl и IgG3 являются основными подклассами IgG в криоглобулинах и наиболее эффективными активаторами классического пути активации комплемента, ведущего к гипокомплементемии [244].

Смешанная криоглобулинемия при хроническом вирусном гепатите С может выявляться с частотой до 34-54% [7], а выявляемость маркеров HCV при криоглобулинемии достигает 75-90% [95]. Иммунокомплексные васкулиты с поражением мелких и средних сосудов могут развиваться у 20-30% больных с HCV-ассоциированной криоглобулинемией [198], спектр клинических внепеченочных проявлений HCV весьма широк [202].

В части случаев смешанной криоглобулинемии, по некоторым данным до 30% [56], остается правомочным термин «эссенциальная» (ЭСК), так как не удается выявить ни признаков HCV-инфекции, ни лимфопролиферативного либо системного заболевания.

Классическим клиническим проявлением криоглобулинемического синдрома считается триада: пурпура, астения, артралгии, которая в части случаев - до 27% - выявляется в дебюте заболевания [184]. Пурпура у пациентов со смешанной криоглобулинемией описана в 80-100% случаев. Причиной развития пурпуры является преципитация иммунных комплексов в мелких сосудах кожи и реже подкожной клетчатки. Кожные изменения полиморфны, носят инфильтративный характер, выступают над поверхностью кожи и локализуются преимущественно на нижних конечностях, хотя могут располагаться и на туловище [84]. Часто встречаются язвы кожи, наличие которых указывает на активность заболевания, требующую агрессивного лечения с применением цитостатиков и плазмафереза. Язвы обычно располагаются в области лодыжек, а также на пальцах рук и ног. Заболевание в некоторых случаях манифестирует синдромом Рейно. В целом синдром Рейно встречается примерно у 20% больных. Еще более характерен синдром Рейно для вторичных криоглобулинемии, ассоциированных с системными заболеваниями соединительной ткани. В этих случаях частота его достигает 37% [184]. Описан случай самоампутации пальцев ног вследствие гангрены у больной с ЭСК [72].

Артралгии и/или артриты носят интермиттирующий и мигрирующий характер и встречаются примерно у 10% больных, изредка отмечаются миалгии [184].

Поражения нервной системы составляют от 2 до 69% [200]. Хроническая или рецидивирующая периферическая полинейропатия может наблюдаться как в дебюте заболевания, так и на любой стадии его течения, часто отмечаются парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Могут отмечаться интенсивные боли и двигательные расстройства, что также является показанием к применению плазмафереза [84]. Мононейропатия встречается редко - как следствие ишемии из-за поражения эпиневральных сосудов [75].

Вовлечение почек имеет огромное клиническое значение при любой форме иммунокомплексного васкулита [79]. При криоглобулинемических васкулитах процент пациентов с поражением почек на момент установления диагноза колеблется от 8 до 54%, что, возможно, зависит от критериев отбора больных [183]. Поражение почек обычно проявляется спустя несколько месяцев или даже лет после начала заболевания, однако может выявляться и в дебюте заболевания и даже быть первым его проявлением [4].

Часто поражение почек встречается при криоглобулинемии II типа, ассоциированной с HCV [180]. Спектр клинических проявлений колеблется от остронефритического синдрома с нарушением почечной функции до минимального мочевого синдрома без тенденции к прогрессированию в направлении почечной недостаточности [2]. Остронефритический или нефротический синдром в дебюте заболевания может сопровождаться острой почечной недостаточностью и явиться причиной смерти больных [6]. Частичные или полные ремиссии наблюдаются лишь у 30% больных, у 20% отмечаются рецидивы, что значительно ухудшает прогноз [230].

Морфологически чаще всего встречается мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) I типа; некоторыми авторами он определяется как «криоглобулинемический нефрит> > [56], поскольку гломерулярные повреждения отличаются от тех, которые можно видеть при идиопатическом мембрано-пролиферативном ГН и при диффузном пролиферативном ГН, ассоциированном с СКВ. Отмечается распространенная эндокапиллярная пролиферация с выраженной инфильтрацией, в основном моноцитами, которые, как предполагается, выполняют роль клеток-«мусорщиков», и «интралюминальные тромбы» из аморфного, эозинофильного, PAS-позитивного вещества, содержащие IgG или IgM [80]. Последние обнаруживаются, как показывают иммуногистологические исследования, более чем у трети всех больных. Было показано, что депозиты идентичны циркулирующему криоглобулину [79].

Также более чем у трети больных по данным биопсии или аутопсии обнаруживались васкулиты мелких и средних артерий с фибриноидным некрозом и моноцитарной инфильтрацией [84]. Типичный по морфологическим проявлениям криоглобулинемический нефрит при незначительном мочевом синдроме, так же как и в хронической фазе заболевания, встречается достаточно редко. Картина умеренной сегментарной мезангиальной пролиферации нехарактерна для криоглобулинемического ГН, она выявляется лишь в 10% случаев, но также может встречаться у отдельных больных со смешанной криоглобулинемией при доказанном HCV [79].

До сих пор не достигнуто согласие по вопросу о возможности развития и распространенности HCV-ассоциированного некриоглобулинемического ГН [56]. Некоторые авторы отмечают, что МПГН при HCV может наблюдаться и в отсутствии криоглобулинемии [27, 95]. Моноклональный IgM-ревматоидный фактор (IgM-РФ), возможно, играет существенную роль в возникновении гломерулярного заболевания. Этот процесс может быть опосредован связыванием с фибронектином, как было показано для IgM-РФ, но не для других моноклональных и поликлональных IgM. IgG-антитела могут иметь перекрестную реактивность с гломерулярными антигенами [56].

Взаимоотношения между поражением печени и смешанной криоглобулинемией до настоящего времени остаются предметом дискуссии. В большинстве случаев имеются клинические или функциональные признаки печеночного повреждения при «эссенциальной> > криоглобулинемии. Поражение печени объясняется как проявление васкулита [30], но вместе с тем печень играет роль в продукции криоглобулинов. Лимфоцитарные инфильтраты в печени содержат В-лимфоциты, продуцирующие IgMK-РФ [182]. В настоящее время считается, что печень является основным органом, продуцирующим IgMK-РФ, но не в результате паренхиматозного повреждения, а вследствие образования под воздействием HCV, играющего роль зародышевого центра, микросреды вокруг лимфоидной ткани. Роль криоглобулинов в повреждении печени противоречива, может отмечаться более тяжелое поражение печени у больных HCV с криоглобулинемией, нежели без нее [169]. Вместе с тем отмечается, что смешанная криоглобулинемия II типа при HCV является гепатопротектором [15]. Известно, что активный и тяжелый HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит может развиваться у больных без клинических проявлений поражения печени. Более того, уровень печеночных ферментов не всегда коррелирует с тяжестью гистологических изменений в печени [244].

При смешанной криоглобулинемии отмечается поражение легких, по некоторым данным до 60% случаев [31], но в части случаев остается неясным, в какой мере легочная патология связана с васкулитом. Другие органы и системы при криоглобулинемическом васкулите поражаются редко.

Хронический вирусный гепатит С ассоциирован с множественными иммунными и аутоиммунными изменениями. Иммунный ответ на HCV, помимо развития криоглобулинемии, может проявляться образованием аутоантител, правда обычно в невысоком титре [55]. Имеются данные о высокой частоте выявления аутоантител к эндотелиальным клеткам при HCV-acсоциированном КГБ [50]. Выявляется ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антитела к кардиолипину, антитела к тиреоидной ткани, антипочечные и антипеченочные микросомальные антитела, антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечной мускулатуре, а также ANCA [194]. Имеются сообщения о том, что инфицирование HCV может предшествовать развитию или выявляться одновременно с РА, СКВ, полимиозитом/дерматомиозитом, рецидивирующим полихондритом. У пациентов, инфицированных HCV, часто развивается также сиалоаденит и синдром Шегрена [173], с высокой частотой HCV выявляется у больных с заболеваниями щитовидной железы, плоским лишаем [194]. Тем не менее HCV не может считаться причинным фактором развития для упомянутых аутоиммунных заболеваний, нельзя исключить, что сочетание вирусной инфекции и аутоиммунного заболевания является случайным [55, 173, 194]. Вместе с тем некоторые аутоантитела обнаруживаются и при других формах вирусных гепатитов, в особенности при гепатите В [202].