Молекулярные механизмы проведения сигналов внутрь клетки.

Как отмечалось выше (глава 2), клетки иммунной системы непрерывно взаимодействуют друг с другом и с клетками других систем — как непосредственно, так и с помощью биологически активных веществ — цитокинов, гормонов, нейромедиаторов. Кроме того, эти клетки «имеют дело» с патогенами, продуктами взаимодействия патогенов с тканями организма, лекарствами. Все эти взаимодействия сводятся к связыванию рецепторными структурами на поверхности клетки или внутриклеточных органелл определённых молекул–лигандов, химически комплементарных им. Связывание лиганда с Рц сопровождается изменением конфигурации последнего и запускает каскад внутриклеточных взаимодействий, обеспечивающих передачу сигнала внутрь клетки и приводящих, в зависимости от вида Рц и взаимодействующего с ним лиганда, к активации её функций, или наоборот — к торможению их. Проведение сигнала внутрь клетки может также привести к развитию апоптоза — программируемой клеточной гибели. Зависимость функционального состояния клетки как от Рц, так и от взаимодействующего с ним лиганда может быть проиллюстрирована следующим примером. Известно, что фагоцитоз опсонизированных частиц различными сывороточными белками (компонентом комплемента С3h1, фибронектином или витронектином) через Рц для комплемента CR3 (a_мb₂-интегрин, CD11b/CD18 или Mac–1) или CR4 (a_хb₂-интегрин, CD11c/CD18 или gp150/95) сопровождается существенно меньшими изменениями мембраны фагоцита и её актина, по сравнению с фагоцитозом частиц через Fc–Рц, а фагоцитоз апоптотических телец приводит к противовоспалительному ответу. В отличие от этого, фагоцитоз через Fc–Рц или Рц для маннозы сопровождается выраженным провоспалительным ответом с последующим формированием адаптивной иммунологической реакции и участием в ответе фагоцитов в качестве эффекторных клеток, стерилизующих организм путём распознавания и фагоцитоза бактерий, опсонизированных АТ.

Примеры указанной зависимости многочисленны, она проявляется не только на уровне рассмотренных выше различий в строении Рц и лигандов, но также при связывании одних и тех же Рц с разными лигандами или при связывании разных Рц с идентичными лигандами. Так например, связывание TCR с пептидами–агонистами сопровождается формированием активирующего сигнала, тогда как связывание этого же рецепора с пептидом–антагонистом приводит к формированию ингибирующего сигнала. Не менее интригующими являются примеры формирования активирующего и ингибирующего сигналов при связывании идентичных лигандов, например Fc–фрагментов IgG, разными Fc–Рц. Так, Рц FсgRIII относится к классу активирующих Рц, через которые опосредуются процессы индукции мобилизации кальция, дегрануляции, антителозависимой клеточной цитотоксичности, фагоцитоза, секреции цитокинов, развития воспалительного ответа макрофагов, NK, нейтрофилов и тучных клеток. Ключевым этапом клеточной активации, опосредуемой через FcgRIII–рецептop является фосфорилирование его цитоплазматических доменов ITAM (от —Immunoreceptor Tyrosine–based Activation Motif — тирозинсодержащие активационные последовательности АК в иммунорецепторах). Эти домены являются частью вспомогательной СЕ Рц, его g–цепи, содержатся в разных количествах в составе и ряда других активационных Рц, в частности антигенраспознающих Рц T– и B–лимфоцитов (например BCR содержит две молекулы ITAM, TCR — 10). Их фосфорилирование активируется взаимодействием Рц с клеткой, несущей этот лиганд, например с Fc–фрагментом IgG, опсонизирующего бактериальную клетку. Другой Рц —FсgRIIB, несмотря на 95%-ную идентичность АК–последовательности его внеклеточных доменов с таковой внеклеточных доменов Рц FcgRIII, характеризуется как ингибирующий [488]. Его цитоплазматическая часть содержит домены ITIM (от — Immunore-ceptor Tyrosine–based Inhibitory motif — тирозинсодержащие ингибирующие последовательности АК в иммунорецепторах), фосфорилирование которых запускается взаимодействием Рц с лигандом в виде растворимого комплекса IgG с Аг и приводит к формированию сигнального пути, обеспечивающего подавление клеточной активации, в частности B–лимфоцитов. Эти домены, как и домены ITAM, в разных Рц содержатся в разных количествах — от одного до четырёх, а ингибиторный Рц CTL4 T–лимфоцитов домен ITIM не содержит. Несмотря на ряд идентичных этапов в формировании и прохождении сигнала, индуцируемых активацией указанных доменов этих Рц, имеются и существенные различия, определяющие в конечном итоге функции клеток — их активацию или, наоборот, торможение.

Следует отметить, что внутриклеточные реакции для разных иммунокомпетентных клеток и различных лигандов, обеспечивающие проведение сигнала, изучены недостаточно, особенно мало исследованы механизмы сигнализации, определяющие специфичность биологических эффектов — конечных результатов развивающегося процесса передачи сигнала. Базовые сведения о ключевых этапах формирования сигнальных путей и проведения сигналов внутрь иммунокомпетентных клеток различных популяций (фагоциты, T– B–лимфоциты) представлены в работах [83, 100]. Значимость указанных механизмов в физиологических процессах функционирования иммуноцитов определила их интенсивное исследование, особенно в последние годы. Выявлено несколько конкретных внутриклеточных реакций, показана их множественная тождественность для разных пар лиганд–Рц. Современные представления о молекулярных механизмах проведения сигналов внутрь клетки даны ниже.