Строение иммунной системы, разновидности лимфоцитов и молекулярные основы распознавания антигенов

Органы иммунной системы подразделяют на центральные (костный мозг, тимус) и периферические (лимфатические узлы, селезёнка, миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс, кровь, лимфа). К периферическому отделу иммунной системы относят также ряд лимфоидных скоплений в нелимфоидных органах — l. propria кишечника и матки, солитарные фолликулы слизистых, внутриэпителиальные лимфоциты слизистых и кожи, молочные пятна сальника [72, 73, 312, 341, 422, 473].

Это определяет принципиально важные особенности иммунной системы, лежащие в основе её функционирования — постоянную рециркуляцию клеток иммунной системы и взаимодействие составляющих её иммуноцитов.

В центральных и периферических лимфоидных органах происходит развитие и функционирование лимфоцитов. Лимфоцитам принадлежит ключевая роль в осуществлении процессов, лежащих в основе иммунитета:

· распознавании Аг;

· формировании реакций клеточного и гуморального типов, направленных на удаление Аг из организма;

· запоминании структуры контактирующего Аг.

Как и другие клетки крови, лимфоциты происходят от общих предшественников — стволовых кроветворных клеток (СКК), которые локализуются в основном в костном мозгу (рис. 4). В нем происходит развитие B–лимфоцитов млекопитающих; у птиц центральным органом, специализированным для дифференцировки B–лимфоцитов, является бурса (сумка) Фабриция, от которой и происходит название клеток (В — от «бурсазависимые»). Развитие T– (тимусзависимых) лимфоцитов происходит в вилочковой железе или тимусе, куда из костного мозга мигрируют их предшественники. На рисунке 5 представлена общая схема дифференцировки лимфоцитов.

Рис. 4. Органы и ткани иммунной системы. В — B–лимфоциты; T– T–лифоциты; Μ — макрофаги; Г — гранулоциты; пре T– предшественники T–лимфоцитов.

Значимую роль в формировании иммунной системы в процессе онтогенеза и в функционировании врождённого иммунитета, обеспечивающего естественную защиту организма от патогенных агентов, играет печень. Помимо обменной, желчеобразующей и детоксикационной функций, в эмбриональном периоде развития печень выполняет функции органа кроветворения, одним из центральных этапов которого является образование лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток из кроветворных клеток–предшественниц. Иначе говоря, в эмбриональном периоде печень является главным источником СКК. Более того, при отдельных патологических состояниях (например, при лейкозах) в печени могут возникать очаги экстрамедуллярного гемопоэза [37]. У половозрелых мышей, в пересчёте на целый орган, в печени выявляется более 100 КОЕ-С или около 10 КОЕ-С на 500 тыс. изолированных мононуклеаров. У мышей с врождённым отсутствием тимуса число КОЕ-С в печени в 7–15 раз выше [88]. Субпопуляционный состав лимфоцитов печени (~ 25% от числа непаренхиматозных клеток печени, 2–15 млн на 1 г печёночной ткани), в процентах от общего количества лимфоцитов печени, представлен: B–лимфоцитами (не более 5%), Тab–лимфоцитами (20%), Тgd –лимфоцитами (~ 3%), NK–лимфоцитами (20%), уникальными лимфоцитами, сочетающими в себе признаки T– и NK–лимфоцитов (50%). Помимо лимфоцитов, иммунная система печени включает и анатомический субстрат циркуляции лимфы — пространства Диссе. С большой долей вероятности предполагается, что лимфоциты печени обеспечивают постоянное поддержание иммунологической толерантности к веществам пищевых продуктов. Макрофаги печени — Купферовские клетки составляют около 15% от общего числа клеток печени и около 80% от всех макрофагов тела [83]. В печени синтезируются белки системы комплемента, в том числе C1, и белки острой фазы — C–реактивный белок и связывающий маннозу лектин. Роль этих белков, также как и макрофагов, во врождённом иммунитете рассмотрена выше (глава 1). Печень является также источником кининогенов — неактивных предшественников белковой природы, образующих кинины под действием специфических тканевых ферментов и ферментов плазмы крови — кининогеназ (калликреинов). Одним из изученных кининов плазмы крови человека является нона–пептид брадикинин, усиливающий капиллярную проницаемость и являющийся медиатором аллергических реакций немедленного типа.

Важнейшее свойство лимфоцитов — способность распознавать Аг — обеспечивают специализированные антигенраспознающие Рц, присутствующие на их поверхности (исключение составляют NK, не имеющие таких Рц). И у B– и у T–лимфоцитов антигенраспознающие Рц представлены белковыми молекулами, состоящими из нескольких полипептидных цепей. Один конец Рц встроен в мембрану, а противоположный, направленный наружу клетки, образует вариабельный (V) участок, или домен, который фактически уникален для каждого клона лимфоцитов [294, 410, 620]. V–домены двух полипептидных цепей образуют антигенсвязывающий участок. Рц одного лимфоцита идентичны по структуре этого участка, которая определяет специфичность Рц в отношении Аг (точнее участка молекулы Аг — эпитопа). Специфичность обеспечивается пространственным соответствием (комплементарностью) конфигураций связывающего участка Рц и эпитопа. Несмотря на принципиальное сходство структурной организации, Рц B– и T–клеток различны (рис. 6). Рц B–клеток (BCR) представлены молекулами иммуноглобулинов, содержащих по две тяжёлые и лёгкие цепи; потомки B–клеток вырабатывают АТ — растворимые иммуноглобулины той же специфичности. Рц T–клеток (TCR) бывают двух типов, каждый из которых содержит две разные полипептидные цепи. Обозначение этих цепей определяет название Рц — ab и gd–Рц.

Рис. 5. Дифференцировка лимфоцитов. NK — нормальный (естественный) киллер.

Рис. 6. Структура рецепторов для распознавания антигена на B– и T– лимфоцитах. BCR — B–клеточный Рц; TCR — CDЗ-антигенраспознающий рецепторный комплекс Т лимфоцитов; mlgM — молекула мембранного иммуноглобулина. Пояснения в тексте.

Иммуноглобулины и, по-видимому, gd–Рц распознают антигенный эпитоп, как таковой, вне связи с другими молекулами. T–клеточный ab–Рц распознаёт антигенный эпитоп (обычно пептидный фрагмент белка), встроенный в состав особых мембранных молекул — продуктов главного комплекса гистосовместимости (MHC — от Major Histocompatibility Complex) [76, 81, 255, 294, 410, 620]. В связи с этим говорят, что T–лимфоциты ab–типа распознают не «чужое», а «изменённое своё». Название этих крайне вариабельных молекул связано с тем, что первоначально они были идентифицированы как генетические структуры, определяющие отторжение чужеродных тканей (глава 5). Молекулы MHC, связывающие антигенный пептид, относят к классам I и II. Первые локализуются на любых клетках организма, вторые — только на особых «АПК» (АПК), к которым относятся дендритные клетки, макрофаги, а также B–лимфоциты [126, 255, 620].

Разнообразие антигенсвязывающих Рц детерминируется генами, присутствующими в лимфоцитах и лишь в малой степени генами, находящимися во всех других клетках организма [173, 431]. ЧислоV–генов каждой полипептидной цепи Рц не превышает 100. Однако в процессе созревания B–клеток в костном мозгу и T–клеток в тимусе происходит перестройка V–генов, в результате которой число их вариантов достигает 10¹¹–10¹². В основе перестройки лежит целый комплекс процессов, включающий изъятие части генетического материала, случайную стыковку образующихся при этом свободных концов ДНК, нематричную достройку олигонуклеотидов и т.д. Этому процессу в определённой последовательности подвергаются гены различных цепей Рц. При этом срабатывают механизмы, обеспечивающие невозможность формирования на клетке более чем одного типа Рц. В результате каждый созревающий лимфоцит имеет Рц, уникальные по специфичности.

Это означает, что каждая индивидуальная клетка может распознать только одну молекулярную конфигурацию (точнее семейство родственных конфигураций), и лишь популяция лимфоцитов в целом способна распознать всю совокупность антигенных эпитопов. Полный набор Рц, формирующихся при созревании лимфоцитов, определяет «первичный антигенраспознающий репертуар» лимфоидных популяций. Данный репертуар нуждается в корректировке, поскольку среди Рц много ненужных, а также потенциально опасных, распознающих собственные Аг организма-хозяина. Корректировка репертуара осуществляется в форме селекции клонов лимфоцитов (о клонах в данном случае говорят потому, что лимфоциты со сформировавшимися Рц перед началом селекции успевают несколько раз поделиться и сформировать клон клеток) [294, 431].

Селекция клонов детально изучена на примере T–клеток ab–типа, для которых такая корректировка особенно важна, поскольку специфичность их Рц в конечном счёте обеспечивает эффективность и безопасность любых типов иммунного ответа [173, 431]. Назначение положительной селекции состоит в поддержке клонов, способных распознать собственные молекулы MHC, комплексированные с любыми пептидными эпитопами (таким образом, как бы осваивается язык T–клеточного распознавания). Поддержка клона означает получение сигнала, обеспечивающего выживание и размножение клетки (остальные клоны практически неизбежно гибнут). Отрицательная селекция состоит в «выбраковке» клонов, специфичных к комплексам аутологичных пептидов с аутологичными молекулами MHC с молекулами MHC класса I и при этом убивают такие изменённые клетки. Поэтому CD8-T–клетки называют цитотоксическими T–лимфоцитами (ЦТЛ) или T–киллерами.

Таким образом, процесс развития лимфоцитов завершается формированием ряда функциональных субпопуляций (B–лимфоциты, T–лимфоциты ab и gd–типов, T–киллеры, T–хелперы), каждая из которых обладает клональным разнообразием, определяемым специфичностью антигенраспознающих Рц.