Средства, влияющие на тромбообразование, классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской прак­тике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микро­циркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действо­вать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тром­боцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты, и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А₂ повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию. Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са²⁴. Тромбо­ксан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 °С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно­сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простаглан­дин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наибо­лее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концен­трациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтези­руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

Снижение синтеза тромбоксана: ингибиторы циклооксигеназы - кислота ацетилсалициловая

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов - абциксимаб, тирофибан

2. Средства, блокирующие рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на них АДФ - тиклопидин, клопидогрел

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) - наиболее популярный антиагрегант. В дозах 75 — 150 мг в сутки она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А2. Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента.

В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятораагрегации — тромбоксана А2, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации — простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 восстанавливается через 7 — 10 дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.

Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию факторов свертывания.

Кислоту ацетилсалициловую в дозах 75 — 325 мг/сут. назначают с лечебной и профилактической целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, безболевая ишемия, состояние после аортокоронарного шунтирования), ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца. Пациенты, которые на момент развития инсульта уже некоторое время принимали кислоту ацетилсалициловую, имели вдвое больше шансов на выживание.

У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином.

Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100 или 300мг кислоты ацетилсалициловой).

Самыми частыми побочными эффектами кислоты ацетилсалициловой являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с ее раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхоспазм, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гаперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.

Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.

Абциксимаб (реопро) — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто­ров тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает аг­регацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеи­новых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител. Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с ре­цепторами происходит быстро (через 5—30 мин). Максимальный эффект разви­вается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточи­вость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направ­лены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (иптегрилин). Он специфично связывается с гликопротсиновыми рецепторами, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быст­рее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2—8 ч; t_l/2 ~ 1, 5—2, 5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40—50% выделяется почка­ми, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба. Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абцик­симаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4—8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. t_]/2 = примерно 2 ч. Выделя­ется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин­ципу.

ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН, ТИКЛИД) — является антагонистом рецепторов АДФ на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов. Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес. лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.

КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ.

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек. Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — антиагрегант, и сосудосуживающее вещество. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови

содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ) — структурный аналог теобромина. Ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как

известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает

содержание факторов эластичности.

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови

появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного

кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических

осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.

Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и

температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам:

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови в печени)

Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. По химическому строению является мукополисахаридом. Его молекулярная масса равна 15 000—20 000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный от­рицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин.

В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его при­меняют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких препаратов называется лиотон 1000 (гепарин натрий в виде геля).

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидроли-зует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективно­сти препарата судят по свертываемости крови.

Создана новая группа антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины — фраксипарин (нандропарин кальций) и др. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под вли­янием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продол­жительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1—2 раза в сутки.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаи­модействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нераствори­мого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекуляр­ных гепаринов.

Представляет интерес гирудин, продуцируемый медицинскими пиявками. Он состоит из 65 аминокислот. Создано рекомбинантное производное, приме­няемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия, — лепирудин (рефлудан). Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от анти­тромбина III. Вводят препарат внутривенно. Действует коротко. t,, ₂~l, 3 ч. При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Ан­тагонистов нет.

За последние годы большое внимание было уделено синтезу прямых ингиби­торов тромбина. Было получено производное гирудина — бивалирудин. К чис­лу более простых по химической структуре соединений с низкой молекулярной массой относится мелагатран и пролекарство ксимелагатран, из которого в организме образуется мелагатран. Оба препарата являются пря­мыми обратимыми избирательными ингибиторами тромбина. Они препятствуют образованию и действию тромбина. Эти препараты эффективно ингибируют как тромбин плазмы, так и тромбин связанный с фибрином. Продолжительность дей­ствия — 3—5 ч. Имеют значительную терапевтическую широту. Легко дозируются и не требуют мониторирования свертываемости крови. Мелагатран вводят под­кожно, так как его биодоступность при введении внутрь низкая (-5%). Для энте-рального введения используют более липофильное пролекарство ксимелагатран (биодоступность -20%). Препараты мало взаимодействуют с другими вещества­ми. Рекомендованы для лечения артериальных и венозных тромбозов. Препара­ты проходят широкие клинические исследования.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4—5%) для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонис­тами витамина К_г Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению витмина К в активную форму. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержа­ние этих факторов в крови понижается). Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепен­ным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через 1—2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому времени. Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии яв­ляется одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, уг­нетение функции печени, аллергические реакции.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препара­та связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в пече­ни. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Вос­становление свертываемости крови после прекращения введения препарата про­исходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне имею­щейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и др.). Возможны нарушения функции печени, диспепсические расстройст­ва, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Следует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К.

Применяют анти коагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепари­ны, затем их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с по­мощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия за­ключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Фибринолизин – протеолитический фермент, способный расщеплять петидные связи в молекуле фибрина и растворять его. Эффективен лишь в первые часы при тромбозе легких, сердца, мозга, и других органов. При тромбозе периферических сосудов эффективность его наблюдается в течение 5-7 дней.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соеди­нение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее проду­цируют гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином, образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимули­рует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как втромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа явля­ется фибринолитиком непрямого действия. t_I/2» 80 мин, однако эффект сохраня­ется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем рань­ше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при­менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутри­венно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная' и аллергические реакции.

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат анистреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. t_]/2 но фибринолитичес-кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа - фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_l/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмб­риональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена и ряда факторов свертывания крови. Ес­тественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фиб­риногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый актива­тор профибринолизина. Соответствующий препарат под названием алтеплаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует река- нализации тромбированных сосудов. t_|/2 я 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД.

Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены стафилокиназа и ее рекомбинантные варианты, обладаю­щие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производ­ное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза — более стойкое соединение (t_1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, кото­рая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибрино-литическое действие.

Тканевый активатор профибринолизина является серинпротеазой. Образуется он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится недолго (t_|/2 = 5—8 мин), так как очень быстро инактивируется специальным ин­гибитором (ингибитор активатора профибринолизина). Если образуется тромб, значительная часть тканевого активатора связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связы­вается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации тканевого профибринолизина во много раз выше, чем профибринолизина, циркулирующего в кро­ви. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибируется а₂-антиплазмином. Фибриноли­зин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локали­зованного в тромбе), не ингибируется а_; -антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический эффект.

СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат есте­ственного тромбина), губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К_г К₃ и синте­тический заменитель витамина К₃ викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.