Алдреномиметики.

Вещества этой группы активируют адренорецепторы. Они различаются по избирательности действия на альфа- и бета-адренорецепторы и их подтипы, а также по силе и продолжительности действия. Адреномиметики могут возбуждать адренорецепторы непосредственно (препараты «прямого» действия) или действовать опосредованно через эндогенные катехоламины (препараты «непрямого» действя). К последним относятся препараты, которые способны освобождать мобильные запасы медиатора из нервных окончаний в синаптическую щель. Типичным представителем адреномиметиков непрямого действия является эфедрин.

В зависимости от преобладающего влияния на тот или иной тип рецепторов адреномиметики прямого действия мо­гут быть разделены на:

а) препараты, возбуждающие только альфа-адренорецепторы;

б) возбуждающие только бета-ад­ренорецепторы;

в) препараты, возбуждающие оба типа ре­цепторов (смешанного действия) (см. классификацию).

Наибольшее практическое значение имеет действие адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему, тонус глад­кой мускулатуры бронхов, матки, обмен веществ.

Альфа-, бета-адреномиметики. К препаратам прямого смешанного действия, непосредственно активирующим адренорецепторы, относятся: адреналин, норадреналин и дофамин. Введенные в качестве лекарственных средств, а не освободившиеся в синапсе, эти катехоламины в разной сте­пени активируют разные типы адренорецепторов. Эфедрин оказывает преимущественно непрямое активирующее дейст­вие на альфа- и бета-адренорецепторы, связанное с усилени­ем выброса катехоламинов из пресинаптических окончаний. Различия в действии препаратов на рецепторы определяют спектр их фармакологической активности и выраженность основных эффектов (табл.).

Адреналин и в меньшей степени норадреналин возбужда­ют синусный узел сердца, усиливая его автоматическую дея­тельность. Частота сердечных сокращений возрастает. При остановке сердца введением адреналина в полость левого желудочка в сочетании с массажем сердца (для того, чтобы адреналин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла) можно восстановить его работу.

Стимулирующее действие адреномиметиков связано с прямым влиянием их на бета₁-адренорецепторы проводящей системы. Под влиянием адреномиметиков тонус миокарда повышает­ся, сила сокращений сердца значительно возрастает. Увели­чивается минутный объем и работа сердца. Резко повышает­ся потребление кислорода миокардом. Несмотря на увеличе­ние работы сердца, коэффициент полезного действия его (работа/потребление О₂) снижается. При наличии патологи­ческих изменений в коронарных сосудах легко развивается гипоксия сердечной мышцы. Отрицательное влияние на об­мен веществ сердца может привести к истощению его резер­вов и развитию острой сердечной недостаточности.

Действие адреналина и норадреналина на сосуды нео­динаково. Это действие в первую очередь сказывается на периферических сосудах, однако крупные вены и артерии также сокращаются под влиянием катехоламинов. В резуль­тате этого увеличивается возврат крови к сердцу. В целом сосуды малого круга кровообращения слабее реагируют на катехоламины, чем большого. Однако и в них давление по­вышается, что может стать причиной выпотевания плазмы в альвеолярное пространство и развития отека легких (адре­налиновый отек).

Поскольку в сосудах скелетных мышц преобладают бета₂-адренорецепторы, адреналин оказывает на них сосудо­расширяющий эффект. В отличие от адреналина норадреналин — одно из наиболее активных и надежных со­судосуживающих средств. Если адреналин по­вышает кровяное давление (систолическое) в основном за счет усиления работы сердца, то норадреналин — путем суже­ния сосудов и в меньшей мере за счет стимуляции сердечной деятельности. Поэтому норадреналин рассматривается как лучший из адреномиметиков для лечения острых гипотонии.

Адреналин и в слабой степени норадреналин понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают острое на­бухание их слизистой. В этом отношении адреналин превосходит по активности вещества группы атропина. В этом случае адреналин лучше назначать в фор­ме ингаляции.

Действие на уг­леводный обмен. Он резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы. Гликогеновые депо (печень, мышцы) обедня­ются, уровень глюкозы в крови сильно возрастает; если со­держание ее превосходит определенный предел, сахар появ­ляется в моче. По действию на углеводный обмен адреналин является антагонистом гормона инсулина. По этой же при­чине адреналин противопоказан при диабете. Норадреналин почти не оказывает влияния на углеводный обмен.

Адреналин и норадреналин плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, снижают тонус и моторику кишечника и стимулируют матку. Длительность действия адреналина и норадреналина невелика; при внутривенном введении препара­тов она не превышает нескольких минут.

Действие дофамина отличается как прямым, так и непрямым действием на рецепторы. Дофамин, так же как адреналин и норадреналин, дей­ствует непродолжительно (менее 10 мин.), его эффект хоро­шо управляем. Для инфузий используют раствор, содержа­щий 400 мг дофамина в 1000 мл 5% глюкозы или изотони­ческого раствора натрия хлорида (400 мкг/мл). При капельном внутривенном введении в небольших дозах (до 2 мкг/кг/мин.) дофамин активирует только D₁-дофаминовые рецепторы, что сопровождается расширением сосудов почек и увеличением диуреза. В средних дозах (2—8мкг/ кг/мин.) — активирует бета₁-адренорецепторы сердца и уси­ливает сократимость миокарда, в небольшой степени увели­чивает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. При этом повышается кислородный запрос миокарда и су­ществует опасность возникновения аритмии. В больших дозах (8—20 мкг/кг/мин.) в действии дофамина преоблада­ет активация альфа₁-адренорецепторов, что вызывает уме­ренное сужение сосудов, подъем артериального давления и спазм сосудов почек. В еще больших дозах (выше 20 мг/ кг/мин.) дофамин интенсивно захватывается пресинаптическими окончаниями и способствует выбросу норадреналина в синаптическую щель, т. е. действует как непрямой адреномиметик, при этом его гемодинамические эффекты уси­ливаются. Его предпочтительнее назначать больным, которым требуется и увеличение сердечного выброса, и нормализа­ция почечного кровотока, и повышение артериального дав­ления при отсутствии у них тахикардии и аритмии. Дофамин применяют при шоковых состояниях раз­личной этиологии (в том числе при кардиогенном шоке), острой сердечной недостаточности.

ПРЕПАРАТЫ.

Адреналина гидрохлорид (Adrenalini hydrochloridum) – вводят парентерально (п/к, в/м по 0, 3 – 0, 5 – 0, 5 мл 0, 1% раствора), при приеме внутрь быстро инактивируется, через ГЭБ не проникает, в тканях связывается с адренорецепторами всех типов и возбуждает их.

Ф.в.: ампулы по 1 мл 0, 1% раствора; флаконы по 10 мл 0, 1% раствора.

Применение:

1. аллергические заболевания, анафилактический шок, т. к. повышает АД и расширяет бронхи;

2. купирование приступов БА;

3. добавляют к растворам местных анестетиков в расчете на сужение сосудов и уменьшения скорости вымывания их из области применения (этим удлиняют действие анестетика иограничивают его резорбтивное действие);

4. при гипогликемическом шоке, рассчитывают на повышение уровня глюкозы в крови;

5. местно наносят на слизистую носа для устранения отечности при рините (суживает сосуды);

6. для расширения зрачка;

7. для лечения глаукомы, т. к. суживает сосуды и уменьшает образование ВГЖ.

Побочное действие: возможнонарушение сердечно-сосудистого ритма, что особенно огпасно на фоне действия средств для наркоза фторотана и циклопропана.

ВРД для взрослых – 1 мл; ВСД – 5 мл.

Хранение: список «Б».

Норадреналина гидротартрат (Noradrenalini hydrotartras) белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде, мало – в спирте, легко изменяется под действием света и кислорода воздуха. Вводят в/в капельно, раствор норадреналина предварительно разводят в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 2 – 4 мл 0, 2% раствора норадреналина на 1 л.П/к вводить нельзя, т. к. суживает сосуды и может вызвать в месте введения некроз.

Возбуждает α ₁, α ₂, β ₁ адренорецепторы. Повышает ЧСС, ССС, УОК, МОК, повышает тонус сосудов, увеличивает ОПС и АД. На желудок и кишечник влияет мало, на тонус дыхательных путей не влияет, не влияет на углеводный и жировой обмен, т. к. не действует на β ₂ адренорецепторы.

Применяют при сердечной недостаточности.

Ф. в.: 0, 2% раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список «Б». В защищенном от света месте.

Альфа-адреномиметики. Препараты этой группы активируют сосудосуживающие альфа₁-адренорецепторы. В первую очередь они будут суживать сосуды кожи и слизистых оболочек, в которых плотность альфа-адренорецепторов наибольшая, затем — сосуды почек, органов брюшной полости и скелетных мышц и меньше все­го — сосуды мозга и сердца, в которых преобладают бета₂-адренорецепторы (расширяющие сосуды).

Мезатон — препарат с чисто сосудистым действием — одно из лучших средств для лечения острых гипотонии. При нанесении на слизистую оболочку мезатон суживает сосуды и уменьшает воспалительные явления при ринитах, конъюнктивитах. Входит в состав комбинированного препа­рата «колдрекс» (вместе с парацетамолом и другими средст­вами), предназначенного для лечения простудных заболева­ний. Иногда мезатон используют как заменитель адреналина с местными анестетиками для замедления их всасывания, снижения токсичности и удлинения действия. Активируя альфа₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, мезатон вызывает расширение зрачка (эффект менее про­должительный, чем при применении атропина) и может использоваться с диагностической целью при осмотре глаз­ного дна, при закапывании в глаз увеличивает отток внутриглазной жидкости и способствует понижению внутриглазного давления, не нарушая при этом аккомода­ции, вследствие чего может применяться для лечения неко­торых форм глаукомы (с открытым углом передней камеры глаза).

Сосудосуживающее действие нафтизина и галазолина бо­лее сильное и длительное (особенно санорина, который вы­пускается в виде эмульсии). При нанесении на слизистые оболочки носа оказывают противоотечное и противовоспа­лительное действие, облегчают носовое дыхание. Применя­ются при острых ринитах, синуситах, гайморитах, при про­ведении риноскопии, для остановки носового кровотечения. При длительном применении (5 дней и более) сосудосуживающий эффект препаратов постепенно ослабевает.

Альфа₂-адреномиметик клофелин (клонидин, гемитон) активирует тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецепторы и снижает выброс медиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) из нервных окончаний. Он хорошо раство­ряется в липидах и легко проникает в ЦНС. Действие клофелина на ЦНС имеет наиболее важное практическое значение. Центральные тормозные эффекты проявляются успокоением (седативный эффект), снижением восприятия боли (аналгетический эффект), снижением активности сим­патических центров и ослаблением симпатической импульсации к сердцу и сосудам (центральный гипотензивный эф­фект). Клофелин тормозит выброс катехоламинов из мозго­вого вещества надпочечников, из окончаний симпатических волокон, иннервирующих сердце (урежает частоту сердеч­ных сокращений и снижает сердечный выброс), уменьшает секрецию ренина в почках, увеличивает диурез — эти эф­фекты также способствуют понижению артериального дав­ления. Он используется в основном для лечения гипертониче­ской болезни (тут они занимают очень важное место), реже — в качестве средств обезболивания в хирургиче­ской практике.

ПРЕПАРАТЫ

Мезатон (Mesatonum) – белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде и спирте. При остром понижении АД вводят в/в по 0, 1 – 0, 3 – 0, 5 мл 1% раствора в 40 мл 5 – 10 – 20% раствора глюкозы; капельно вводят 1 мл 1% раствора в 250 – 500 мл 5% раствора глюкозы. П/к, в/м по 0, 3 – 1 мл 1% раствора (взрослым), внутрь по 0, 01 – 0, 025 г 2 – 3 раза в день.

Ф.в.: порошок; 1 % раствор в ампулах по 1 мл.

ВРД (внутрь) – 0, 03; ВСД – 0, 15;

ВРД (п/к, в/м) – 0, 01; ВСД – 0, 15.

Хранение: список «Б», ампулы в защищенном от света месте.

Нафтизин (Naphthyzinum) – белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде, растворим в спирте. Назначают при острых ринитах, для облегчения риноскопии, при воспалении гайморовых полостей, для остановки носовых кровотечений, при аллергических конъюнктивитах. Закапывают в носовую полость по 1 – 2 капли 0, 05 – 0, 1 % раствора или 0, 1 % эмульсии 2 – 3 раза в день.

Ф.в.: 0, 05% и 0, 1 % растворы во флаконах по 10 мл.

Хранение: список «Б».

Бета-адреномиметики. Особенностью «чистых» бета-адреномиметиков является отсутствие активирующего влияния на альфа-адренорецепторы, вследствие чего они не только не повышают сосудистый тонус, но, активируя сосу­дорасширяющие бета₂-адренорецепторы, снижают его и об­щее периферическое сопротивление.

Следует учи­тывать, что избирательность (селективность) действия бета-адреномиметиков на бета₁- или бета₂-адренорецепторы высокая, но не абсолютная.

Добутамин главным образом активирует бета₁-адреноре­цепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сер­дечный выброс — это главный гемодинамический эффект препарата. Тахикардия при этом выражена слабо или отсут­ствует (за счет рефлекторной - с барорецепторов дуги аор­ты — активации вагусных влияний на синусный узел), а не­большая активация бета₂-адренорецепторов предотвращает значительный подъем артериального давления. Эти свойства позволяют использовать препарат при сердечной недоста­точности (ослаблении сократительной функции миокарда), особенно при исходно повышенном АД и тахикардии.

Изадрин (изопротеренол) активирует как бета₁-адренорецепторы сердца, так и бета₂-адренорецепторы сосудов и бронхов. Он сильно стимулирует работу сердца и в то же время расширяет периферические сосуды, снижая артериа­льное давление. Усиление силы сердечных сокращений со­провождается тахикардией до 120—130 и более ударов в минуту, интенсификацией обменных процессов и резким приростом кислородного запроса миокарда, хотя одновре­менное расширение коронарных сосудов улучшает доставку О₂. Однако переключение обмена веществ в миокарде на катаболизм может быстро привести к истощению функциональ­ного и метаболического резервов сердца. Стимулирующее действие изадрина на проводящую систему сердца проявля­ется в повышении ее возбудимости и автоматизма, что мо­жет провоцировать нарушения сердечного ритма (аритмии). Иногда, при расстройствах импульсообразования в синусном узле и нарушениях проводимости, изадрин эффективно устраняет устойчивую к атропину брадикардию и блокаду проведения в синусном и атрио-вентрикулярном узлах.

Изадрин — наиболее активное бронхорасширяющее средство из известных препаратов. Хотя в настоящее время предпочитают использовать для бронходилатации орципреналин (алупент), оказывающий более избирательное, чем задрин, действие на бета₂-адренорецепторы бронхов, или селективные бета₂-адреномиметики — салъбутамол, фенотерол и др.

Кроме расслабле­ния гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета₂-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия и повышают продукцию муцина, легочного сурфактанта и усиливают дре­нажную функцию ресничек эпителия. Для лечения бронхиа­льной астмы салъбутамол и другие бета₂-адреномиметики чаще всего назначаются ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наи­меньшим системным действием.

Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамола и фенотерола (4—6 ч) — более продолжительная, чем у изадрина (1—1, 5 ч) и орципреналина (3—4 ч), но недостаточная, требуется несколько приемов или ингаляций в течение дня.

Поскольку селективность действия в отношении бета₂-адренорецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять по­бочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность. При ча­стом повторном применении их эффективность постепенно снижается. Для восстановления чувствительности бета₂-адренорецепторов необходимо время, т. е. интервалы в приме­нении препаратов и временная замена средствами с иным механизмом действия.

В связи с расслабляющим действием на мускулатуру бе­ременной матки бета₂-адреномиметики нашли применение при угрожающем аборте (выкидыше) во второй половине беременности, для предупреждения преждевременных родов (партусистен и др.).

Показания к применению адреномиметиков:

1) гипотонии различного происхождения (коллапс, шок, передозировка ганглиоблокаторов, отравления, инфекции и т. п.). Вводить препараты можно только после ликвидации дефицита ОЦК. При невосполненной кровопотере они ухудшают прогноз и повышают смертность от шока. Наиболее надежный эффект возникает при в/в капельном введении растворов норадреналина, дофамина, мезатона или эфедрина. При оказании первой помощи рекомендуется вводить в/м мезатон или изадрин с интервалами 40 – 60 мин. При назначении адреномиметиков периодически (через 1 – 15 мин.) контролируют уровень АД;

2) острая сердечная недостаточность, в том числе при кардиогенном шоке, – дофамин, добутамин (внутривенно капельно);

3) остановка сердца – адреналин (0, 3 – 0, 5 мл 0, 1% раствора в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы с помощью длинной иглы вводят в полость левого желудочка). Сразу после инъекции адреналина начинают энергичный массаж сердца и искусственное дыхание;

4) синдром «слабости» синусного узла, нарушения атриовентрикулярной проводимости, атрио-вентрикулярная блокада – изадрин, орципреналин (внутрь или сублингвально, в тяжелых случаях в/в);

5) бронхиальная астма – в периоды обострения систематическая терапия может осуществлятся применением внутрь, сублингвально, ингаляционно или парентерально (п/к) сальбутамола, фенотерола, орципреналина, реже эфедрина (в основном в составе комбинированных препаратов: «теофедрин», «бронхолитин» и др.) Устранение тяжелого при­ступа достигается иногда ингаляцией или подкожным введеннием растворов изадрина или адреналина;

6) угроза выкидыша, преждевременные роды — партусистен (фенотерол), сальбупарт (сальбутамол), применяют в виде капельных внутривенных вливаний с переходом на подкожные инъекции и одновременно назначают внутрь;

7) острые воспалительные заболевания слизистых оболочек носа (риниты), глаз (конъюнктивиты), а также для облегчения риноскопии, остановки носового кровотече­ния — местное назначение нафтизина, галазолина, мезатона, эфедрина в форме капель уменьшает количество отделяемо­го, явления воспаления;

8) некоторые формы глаукомы (с открытым углом пе­редней камеры глаза) — применяют в виде глазных капель (часто вместе с пилокарпином) мезатон, адрена­лин, клофелин; для кратковременного расширения зрачка с диагностической целью (осмотр глазного дна) — мезатон;

9) для удлинения времени действия и уменьшений токсичности местных анестетиков при инфильтрационной, проводниковой и терминальной анестезии (адреналин или мезатон). Норадреналин применять нельзя, так как при подкожном введении он вызывает некрозы;

10) экстренная терапия анафилактического шока — ад­реналин внутримышечно или внутривенно;

11) гипогликемическая кома при передозировке инсулина для усиления гликогенолиза и повышения содержания глюко­зы в крови — адреналин внутримышечно или внутривенно.

Побогные эффекты альфа-адреномиметиков связаны с их сильным вазоконстрикторным действием и опасным подъе­мом артериального давления. Это может вызвать резкую пе­регрузку сердца, истощение его и острую сердечную сла­бость с развитием отека легких. У больных с атеросклеро­зом резкий подъем артериального давления может привести к инсульту, инфаркту миокарда. При длительном местном (риниты, конъюнктивиты) применении альфа-адреномиметиков возможны такие осложнения, как ухудшение питания и атро­фия слизистой, резорбтивные реакции, особенно у детей.

Бета-адреномиметики нередко вызывают различные нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор. Действие эфедрина может сопровождаться двигательным возбуждением, бессонницей, повышенной тревожностью.

Адреномиметики противопоказаны при органических заболеваниях сердца, склерозе мозговых и коронарных сосудов, артериальной гипертензии, гипертиреозе и диабете. Противопоказания не являются абсолютными, если у больного одним из этих заболеваний разовьется опасная гипотония, анафилактический шок, остановка сердца, адреномиметики применять можно, но контроль за их действием должен поводиться особенно тщательно.

ПРЕПАРАТЫ

Изадрин (Isadrinum), (Isoprenalinum) – белый кристаллический порошок.Назначают изадрин в качестве бронхорасширяющего средства в виде 0, 5% и 0, 1% водного раствора для ингаляций и в виде таблеток, для рассасыван6ия в полости рта при AV-блокадах сердца. Ингаляции производят 2 – 3 раза в день с помощью карманного ингалятора; доза на одну ингаляцию 0, 1 – 0, 2 мл. таблетку или ½ таблетки держат во рту (под языком) до полного рассасывания, не проглатывая. Применяют 3 – 4 раза в день.

Механизм действия: возбуждает β ₁ и β ₂ адренорецепторы. При вдыхании аэрозоля возбуждаются главным образом β ₂ ар в гладкой мускулатуре бронхов, она расслабляется и увеличивается просвет бронхов и улучшается бронхиальная проводимость.

Но, в определенной степени возбуждаются и β ₁ ар сердца. Это сопровождается усилением его работы и увеличением в связи с этим потребности в О₂, что не всегда адекватно может быть обеспечено и у пациента можно возникнуть приступ стенокардии.

Ф.в.: 0, 5% и 1% раствор во фланонах по 25 и 100 мл; таблетки по 0, 005 г.

Хранение: список «Б».

Орципреналина сульфат (Orciprenalini sulfas), Алупент – применяют в виде ингаляций, парентерально и внутрь. Для купирования приступов БА применяют специальный аэрозольный ингалятор или препарат можно вводить в/м или п/к по 1 – 2 мл 0, 05% раствора; для профилактики приступов БА назначают внутрь по ½ - 1 таблетке 3 – 4 раза в день

Ф.в.: аэрозоль 400d – 20 мл; 0, 05% раствор в ампулах по 0, 5 и 5 мл, таблетки по 0, 02 г.

Хранение: список «Б». Аэрозольные баллоны орципреналина и других препаратов должны хранится при температуре не выше 25 °С, вдали от огня и источников тепла.

Фенотерол (Беротек, Партусистен) – (Fenoterolum) – возбуждает преимущественно β ₂-адренорецепторы, поэтому на работу сердца не влияет. Применяют для предупреждения и купирования приступов БА в виде аэрозоли. Может применятся в акушерской практике для ослабления сокращений матки. В матке содержатся β ₂-адренорецепторы, через которые на матку передаются симпатические тормозящие влияния. Используется в виде таблеток «Партусистен» – «Partusisten».

Ф.в.: аэрозоль 300d – 15 мл;

Хранение: список «Б».

Сальбутамол (Salbutamolum) – применяют для купирования приступов БА в виде аэрозоля; в акушерской практике в виде таблеток «Сальбупарт».

Ф.в.: аэрозоль 200d – 10 мл.

Хранение: список «Б».