II.3.3. Разложение диазокетонов 3a и 3b под действием трифторуксусной кислоты

В случае спироциклических диазокетонов 3а и 3b можно было ожидать, что подобные соединения будут разлагаться с расширением цикла.

Реакции проводили при комнатной температуре в хлористом метилене, при действии 1.4 кратного избытка трифторуксусной кислоты диазокетоны 3а, b разлагались за час. При этом образовывались ожидаемые 3(2Н)-фураноны 24 и 25:

Интерес к данным соединениям связан с биологической активностью спироциклических 3-бензофуранов, о чем говорилось в литературном обзоре (см 1.2.5.3). Их синтез, описанный в литературе [33, 34], не лишен серьезных недостатков (прежде всего он дает низкие выходы целевого продукта). Так что новые данные о возможных путях получения такого ряда соединений могут быть полезными. В частности, 3(2Н)-фуранон 24 может служить исходным соединением для дальнейшего синтеза 3Н-спиро-[1-бензофуран-2-циклопентан]-3-онов, ингибиторов Pin1:

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ сводятся к следующему:

1. Разработан подход к синтезу 2, 2-диметил-5, 5-диарилзамещенных дигидрофуран-3(2Н)-онов, содержащих два различных заместителя в 5-ом положении, имеющий определенные преимущества перед предлагаемыми в литературе (прежде всего – меньшее число стадий). Полученные данные показывают, что в разработанном нами варианте стадия циклизации соответствующих ацетиленовых диолов нуждается в оптимизации.

2. Для введения диазогруппы в спироциклические монокетоны ряда ТГФ применен новый поход – диазоперенос, что позволяет исключить ряд трудоемких стадий, использовавшихся ранее для получения спироциклических диазокетонов этого ряда.

3. Изучен термолиз различно замещенных диазокетонов ряда ТГФ и проведен кинетический анализ этого процесса. Термолиз в ДМСО приводил к образованию преимущественно продуктов 1, 2-нуклеофильной миграции –3(2Н)-фуранонов 13-15. Однако наряду с ними было отмечено образование дикетонов 11, появление которых можно объяснить взаимодействием образующегося в ходе термолиза α -кетокарбена с ДМСО.

4. Установлено, что термическое разложение диазокетонов ряда ТГФ представляет собой реакцию 1-го порядка. Определено время полураспада различно замещенных диазокетонов, что позволило составить ряд устойчивости изучаемых диазокетонов в условиях проведения эксперимента:

4 (0.1 ч) < < 2a (0.5 ч) < 2b (0.7 ч) < 2c (0.8 ч) < 1b (1ч) < 1a (2.3 ч) < < 1c (5.8 ч) Наблюдаются следующие закономерности влияния заместителей во 2-ом и 5-ом положениях на устойчивость соответствующих диазокетонов. Диазокетоны с арильными заместителями в α -положении к диазогруппе стабильнее диазокетонов с метильными группами α -положении к диазогруппе. Возможно, это связано с тем, что два арильных заместителя стерически экранируют подход к реакционному центру субстрата.

В ряду 1в, 1а, 1с диазокетон с 4-метоксигруппой в арильном ядре оказался наименее устойчивым.

В целом, наименее стабильным оказался тетраметилзамещенный диазокетон.

В ряду 4, 2а, 2в, 2с появление арильного заместителя в α - положении к карбонильной группе увеличивает устойчивость диазокетонов.При этом четко прослеживается влияние отрицательного индуктивного эффекта п-заместителя в арильном кольце: чем больше –I-эффект заместителя, тем более устойчив соответствующий диазокетон.

5. Установлено, что термолиз в бензиловом спирте протекает менее эффективно, чем в ДМСО, поскольку в среде бензилового спирта наблюдаются перегруппировка Вольфа и образование монокетонов как побочные процессы.

Отсутствие продуктов перегруппировки Вольфа в среде ДМСО может свидетельствовать в пользу непосредственного участия бензилового спирта в перегруппировке Вольфа – в соответствии с одним из возможных вариантов механизма перегруппировки Вольфа.

6. Показано, что в отличие от термолиза кислотное разложение исследуемых диазокетонов протекает избирательно, приводя к 3(2Н)-фуранонам 13-15 как единственным продуктам, так что катализируемое кислотами разложение диазокетонов ряда тетрагидрофурана можно использовать как эффективный метод синтеза 3(2Н)-фуранонов.

7. При кислотном разложении спироциклических диазокетонов 3а и 3в с препаративными выходами получены продукты раскрытия спироциклического фрагмента с расширением цикла – соединения 24 и 25. Имеющиеся литературные данные позволяют рассматривать соединение 24 как исходный субстрат для получения биологически активных веществ.

8. Синтезированы неописанные ранее диазокетоны 1е и 1f. Их термическое и кислотное разложение, приводящее к смеси региоизомерных фуранонов 20 и 21, показывает, что соотношение продуктов разложения этих диазокетонов не зависит от условий, а определяется лишь природой мигрирующих групп.

ВЫВОДЫ:

Установлено, что катализируемое кислотами разложение 5, 5-диарил-, 5, 5- диалкил- и 5, 5-алкиларил 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-ов можно использовать как эффективный метод синтеза 3(2Н)-фуранонов.

2. Термическое разложение тетразамещенных 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-ов представляет собой реакцию первого порядка. Термическая устойчивость изучаемых диазокетонов определяется природой заместителя в положении 5: алкильные группы и донорные заместители в пара - положении арильного ядра снижают устойчивость 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-ов, электороакцепторные (F) – увеличивают стабильность этих диазокетонов.

Прямой диазоперенос в ряду спироциклических дигидрофуран-3(2Н)-онов с хорошими выходами дает соответствующие 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-оны, что позволяет исключить ряд трудоемких стадий, использовавшихся ранее для получения этих диазосоединений.

ГЛАВА III

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

III.1. Синтез вспомогательных веществ и исходных соединений. 52

III.2. Синтез исходных диазокарбонильных соединений. 57

III.3. Термолиз 4-диазо-(4Н)фуран-3-онов. 60

III.3.1. Термолиз в бензиловом спирте. 60

III.3.2. Встречный синтез бензилового эфира оксетан-3-карбоновой кислоты.. 62

III.3.3. Изучение кинетики термолиза диазокетонов 1a-c, 2a-c и 4. 63

III.4. Кислотное разложение диазокетонов 1-4. 65

III.4.1. Разложение диазокетона 1d под действием трифторуксусной кислоты.. 65

III.4.2. Разложение диазокетонов 3a и 3b под действием трифторуксусной кислоты.. 66

III.4.3. Разложение диазокетонов 1a-c, 2a-c и 4 под действием трифторуксусной кислоты.. 67

III.4.4. Разложение диазокетонов 1e, f под действием трифторуксусной кислоты.. 69

Спектры ЯМР ¹Н (300 МГц) регистрировали на приборе “Bruker-300-DPX” в растворе CDCl₃ или DMSO-d⁶, внутренний стандарт – (СН₃)₄Si. Масс спектры были записаны на приборе Bruker microTOF.

Реакции проводили в безводных растворителях, очищенных по стандартным мето­дикам. Для препаративного разделения реакционных смесей использовали колоночную и флеш-хроматографию на силикагеле первой активности Silicagel L 40/100 мкм в градиентном режиме, а также препаративную ТСХ на пластинах Silufol UV-254 (Kavalier, Č SSR). Анали­тическую ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254, элюенты – бензол, петролейный эфир, хлористый метилен, ацетон и смесь растворителей в различном соотношении.