Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






I.1.2. 3(2Н)-Фураноны как селективные ингибиторы СОХ-2






 

Бурно развивающейся областью фармакологической химии является поиск и синтез новых классов NSAIDs (нестероидных противовоспалительных препаратов). В отличие от более эффективных стероидных препаратов, таких как преднизон (10), NSAIDs вмешиваются в более позднюю стадию биосинтеза простагландинов (гормонов млекопитающих с широким спектром физиологического действия), и в меньшей степени вызывают нежелательные побочные эффекты [13, 14]. Вот почему в последние сто лет наблюдается активное использование NSAIDs и ведется поиск новых, более селективных и безопасных препаратов.

 

 

В организме присутствует как минимум два типа фермента циклооксигеназа – COX-1 и COX-2. Первый присутствует в нормально функционирующем организме и включен в синтез простагландинов, участвующих в регуляции функций почек и желудка и других процессах. Второй фермент активно синтезируется в воспаленных клетках. Принцип действия NSAIDs заключается в селективном ингибировании фермента циклооксигеназа-2 (COX-2), участвующего в синтезе простагландинов, отрицательно влияющих на организм.

Основные принципы действия NSAIDs можно понять из схемы биосинтеза синтеза простагландинов (схема 2). В начале арахидоновая кислота (АА) под действием фермента фосфолипаза А2 отделяется от фосфолипида [15]. Далее возможны две ветви ее метаболизма, первая приводит к лейкотриенам (группе липидных высокоактивных веществ), другая ветвь приводит к синтезу простагландинов (PGs) различной структуры, каждый из которых выполняет свою роль в организме [15, 16].

Схема 2. Пути метаболизма арахидоновой кислоты в организме. TXA, PGE, PGF, PGD, PGI синтазы – ферменты переводящие субстраты PGG2 и PGH2 в соответствующие простагландины [15].

Действие стероидных препаратов, как видно из схемы 2, основано на ингибировании фермента Фосфолипаза А2, что в свою очередь уменьшает количество образующейся АА, тем самым приостанавливая синтез всех эйказаноидов (лейкотриены, простагландины). И, несмотря на их эффективность, токсичность соответствующих препаратов сильно ограничивает их применение, в том числе и для борьбы с хроническими болями, связанными с повреждениями ПНС и ЦНС.

Действие другого ряда лекарственных противовоспалительных препаратов, таких как аспирин, связано с неселективным ингибированием обоих ферментов СОХ-1 и СОХ-2 путем необратимого ацилирования гидроксила Ser530 в молекулах соответствующих белков (схема 3), что приводит к искажению активной зоны ферментов и блокировки активного гидроксила, координирующего молекулу АА в активной зоне фермента. Неселективное ингибирование СОХ-1 и СОХ-2 приводит к тому, что резко увеличивается доля метаболизма АА по лейкотриеновой ветви, что нарушает естественный баланс лейкотриенов и простагландинов. Локальное накопление лейкотриенов может поражать бронхоспазм и приводить к бронхиальной астме.

 

Схема 3. Ацилирование гидроксила Ser530 в молекуле циклоксигеназы ацетилсалициловой кислотой

 

Иной способ вмешательства в биосинтез PGs является применение селективных NSAIDs, таких как рофекоксиб и целекоксиб, которые селективно ингибируют СОХ-2, скорость концентрирования которой может возрастать от 10 до 80 раз под действием стимулирующих факторов, что резко увеличивает синтез простагландинов, участвующих в механизмах воспаления [17]. Важно отметить, что в случае NSAIDs крайне важны обе характеристики – как селективность, так и эффективность. Ведь ингибирование СОХ-1 приводит к торможению синтеза биологически важных простагландинов, в том числе и регулирующих функции почек и желудка, что может привести к нарушениям функции ЖКТ, в том числе к желудочным язвам. Именно поэтому требуются препараты с высоким значением IC50 для СОХ-1 – параметра, численно равного концентрации лекарственного препарата, при которой наблюдается 50-ти процентное ингибирование фермента. Значение IC50 для СОХ-2 должно быть как можно ниже. Это связано с процессами метаболизма препарата в организме, а также с соответствующими параметрами для изоформ СОХ, характеризующими селективность препарата.

Суть поиска эффективных и в тоже время селективных ингибиторов циклооксигеназы лежит в поиске субстратов, которые будут удачно взаимодействовать с активной зоной одного фермента, и не взаимодействовать с другим. Исследования структуры СОХ-1 и СОХ-2 показали, что ключевым отличием является наличие вторичного кармана в молекуле СОХ-2 (схеме 4) [18, 19], что позволяет 1, 2-диарилзамещенным соединениям координироваться по одной из арильных групп внутри этого кармана, что невозможно в случае СОХ-1. Помимо стерического фактора, играющего немаловажную роль, важна и степень обратимости этого процесса. Введение в пара- положение кольца групп SO2NH2 или SO2Me позволяет за счет водородных связей удержать молекулу ингибитора в активной зоне фермента, что повышает эффективность соответствующих препаратов [2].

Схема 4. Отличительные особенности СОХ-2(А) и СОХ-1(С). В.Вид гидрофобного канала в молекуле фермента СОХ-1. Красным цветом изображена heme prosthetic group. Arg-120, Tyr-385, and Ser-530 обозначены зеленым цветом [18]

 

Недавние исследования южнокорейских ученых показали, что сходные по структуре с рофекоксибом (11) и целекоксибом (12) производные 2, 2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-арил-3(2H)-фураноны (13) также являются селективными ингибиторами COX-2 [1, 2].

 

 

Также были оценены свойства данных соединений согласно теории QSAR (quantitative structure-activity relationship), в основе которой лежит принцип биологической аддитивности [20]. Согласно этой теории, биологическая активность отдельных представителей данного класса может быть определена по формуле: BA=∑ aiXi + m – (1), где Xi – аналог функции Хевиссайда (первообразная дельта-функции Дирака), принимающий значения 1 или 0 в зависимости от того, есть ли заместитель в соответствующий позиции или нет, т.е. отличен ли он от Н или нет; ai и m – параметры, характеризующие вклад i-го заместителя на биологическую активность препарата (ai) и теоретическую биологическую активность незамещенного препарата (m).

В применении к 3(2Н)-фуранонам такого типа теоретические расчеты позволили выявить несколько полезных закономерностей для соединений типа 14 [ 20 ].

Так, наиболее гидрофобные заместители в 4-м положении, а также атомы –F в 3-ей позиции смежного с карбонильной группой ароматического кольца увеличивают эффективность ингибирования. Заместители меньшие, чем Et, Et и спироциклогексил в X, Y позиции предпочтительны для увеличения значения активности соответствующих соединений. NH2-группа в Z положении увеличивает активность, относительно Z=Me.  


 

Таким образом, приведенные данные о разнообразной биологической активности 3(2H)-фуранонов убедительно демонстрируют, что разработка способов их синтеза является актуальной задачей.

 

 






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.