Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






I.1.1. Противоопухолевое действие 3(2H)-фуранонов






Разработка нового подхода к синтезу

Тетразамещенных 3(2Н)-фуранонов

Зав. кафедрой органической химии

д.х.н., проф. Кузнецов М.А.

К защите допущено _______

 

Научный руководитель

д.х.н., проф. Родина Л.Л. _______

 

Медведев Ю.Ю. _______

Санкт-Петербург


Оглавление

 

Введение....................................................................................................................................... 3

Глава I (литературный обзор)

«Синтез и применение 3(2Н)-фуранонов».................................................................................. 3

Глава II (обсуждение результатов)

«Разработка нового подхода к синтезу тетразамещенных 3(2Н)-фуранонов».................. 28

Основные результаты работы................................................................................................... 48

Выводы........................................................................................................................................ 50

Глава III (экспериментальная часть)........................................................................................ 51

Список литературы................................................................................................................... 71

Приложения................................................................................................................................ 73

 

 


ВВЕДЕНИЕ

Появившиеся недавно сведения о противовоспалительных свойствах нового класса селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 [1, 2], представляющих из себя производные 3(2Н)-фуранонов стимулировали исследования по синтезу этих соединений.

Настоящая работа предлагает свой подход к получению структур подобного типа.

ГЛАВА I

«СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ 3(2Н)-ФУРАНОНОВ»

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

I.1. Применение 3(2Н)-фуранонов. 4

I.1.1. Противоопухолевое действие 3(2H)-фуранонов. 4

I.1.2. 3(2Н)-Фураноны как селективные ингибиторы СОХ-2. 6

I.2. Синтез 3(2H)фуранонов. 11

I.2.1. Синтез простых 3(2H)-фуранонов. 11

I.2.2.Синтез 3(2H)-фуранонов из производных 2-бутин-1, 4-диола. 14

I.2.3. Циклоизомеризация функционализированных алленов. 16

I.2.4. Асиметрический синтез 3(2H)-фуранонов. 18

I.2.4.1. Синтез 3(2Н)-фуранонов с помощью органокаталитической домино реакции. 18

I.2.4.2. Синтез 3(2H)-фуранонов из енинонов. 20

I.2.5. Синтез биологически активных 3(2H)-фуранонов. 21

I.2.5.1. Синтез 5-(2-этенилзамещенных)-3(2H)-фуранонов через изоксазолы.. 21

I.2.5.2. Синтез 3(2H)-фуранонов, потенциальных ингибиторов COX-2. 22

I.2.5.3. Синтез Спироциклических 3-бензофуранонов. 26

 


I.1. Применение 3(2Н)-фуранонов

 

3(2H)-Фураноны широко распространены в природе и известны своим антиаллергическим, антибактериальным, противогрибковым, а также противодиабетическим действием [3, 4]. Они могут выступать и как инсектициды, антиоксиданты, гербициды и регуляторы роста растений [3, 5]. Некоторые 3(2H)-фураноны проявляют цитотоксичные свойства и способны тормозить рост злокачественных опухолей [3, 6-8]. 5-Арил-2, 2-диалкил-4-фенил-3(2H)-фураноны являются селективными ингибиторами фермента COX-2, что обуславливает их противовоспалительные свойства [1, 2].

I.1.1. Противоопухолевое действие 3(2H)-фуранонов

 

Среди множества синтетических и встречающихся в природе 3(2H)-фуранонов стоит упомянуть Jatrophone (1), архитектурно интересный макроциклический дитерпен, впервые выделенный в 1970 году профессором Купчаном из экстракта Jatropha gossypiifolia L [9]. Данное соединение обладает значительной ингибирующей активностью против некоторых видов саркомы, карциномы и лейкемии [10]. Среди родственных противораковых препаратов стоит отметить эремантогалиды (eremantholides) (2a-c) и джейпарварин (geiparvarin) (3), которые также содержат 3(2H)-фураноновое кольцо в своем составе[11, 12].

3(2H)-Фураноновая кольцевая система может рассматриваться как определяющий фактор для возникновения у соединений противоопухолевой активности [8, 11]. Предполагается, что это связано с 1, 4- и 1, 6- сопряженным присоединением к соответствующим фуранонам. Ранее это было показано на примере взаимодействия простых 3(2H)-фуранонов (4, 5) с пропантиолом [11]:

Результатом соответствующих реакций является образование моноаддуктов 6 и 7. Как и следовало ожидать, в данную реакцию вступают не только простые 3(2H)-фураноны, но и более сложные молекулы, в том числе и джейпарварин (geiparvarin) (3):

Вероятно, именно способность вести себя как алкилирующие агенты, подвергаясь сопряженному присоединению, является причиной биологической активности 3(2H)-фуранонов. Можно предположить, что 3(2H)-фураноны выступают в качестве моноалкилирующих агентов, взаимодействуя с азотистым основанием фрагмента ДНК. В результате этого взаимодействия нарушается порядок связывания оснований в вирусном ДНК, что приводит к блокировке функций нуклеиновой кислоты. Результатом является остановка роста опухоли.

Схема 1. Взаимодействие 3(2H)-фуранонов 8, 9 с молекулой ДНК

В результате 1, 6- или 1, 4- сопряженного присоединения азотистого основания молекулы ДНК к 3(2Н)-фуранону 8 или 9 соответственно (схема 1) возможно образование аддукта А1(А2). Со стерической точки зрения соединения типа 9 должны быть менее склонны к подобным взаимодействиям, и тем самым проявлять меньшую противоопухолевую активность, чем соединения типа 8, противоопухолевые свойства которых уже давно изучаются [8, 11]. Однако сообщается, что для некоторые фураноны 9 также проявляют противоопухолевая активность (R1 = R3 = R4 = Ph, R1 = OMe, OAc) [3].

 






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.