L-цепь Н-цепь

Н-цепь L-цепь

Fc-фрагмснт

Рис.9.6. Строение иммуноглобулина класса G (схема). Объяснение в тексте.

вых легких цепей — L (от англ. light — легкий), соединенных между собой дисульфидными мостиками (рис. 9.6). Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, A, E, D, разли­чают пять типов тяжелых цепей: ц (мю), у (гамма), а (альфа), є (эпсилон) и 8 (дельта), имеющих молекулярную массу в преде­лах 50—70 кД (содержат 420—700 аминокислотных остатков) и различающихся по антигенности. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: к (каппа) и X (ламбда); имеют молекулярную массу 23 кД (214—219 аминокислотных остатков). L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичны­ми, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (к или х). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная — V (от англ. various — разный) область, в которой последовательность амино­кислот непостоянна, и константная — С (от англ. constant — по­стоянный) область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH₂- и СООН-концевые группы.

Таблица 9.1. Основные характеристики иммуноглобу

./-цепь

IgG IgM IgA

Рис.9.7. Иммуноглобулины различных классов (схема). Объяснение в тексте.

При обработке у-глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолити-ческим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два не кристаллизующихся, содержащих детерми-нантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами І и II (от англ. fragment antigen binding — фрагменты, связывающие антиген) и один кристаллизующий Fc-фрагмент (от англ. fragment crystallizable). FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соеди­ненными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру.

Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно свя­занные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи — по 2.

Активные центры, или детерминанты, которые формиру­ются в V-областях, занимают примерно 2 % поверхности мо­лекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две де­терминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может свя­зать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двух­валентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG (см. рис. 9.6). Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молеку­лы (рис. 9.7). Так, IgM представляет собой пентамер, т.е. пять молекул IgG, соединенных полипептидной цепью, обозначаемой буквой J (от англ. joining chain — строение молекулы). IgA быва­ет обычным, т. е. мономерным, а также ди- и тримерным. Раз-

личают IgA сывороточный и секреторный. В последнем молекула соединена с секреторным компонентом (SC), выделяемым эпи­телиальными клетками, что защищает IgA от разрушения фер­ментами. IgE обладает высокой цитофильностью, т.е. способнос­тью присоединяться к тучным клеткам и базофилам, в резуль­тате чего клетки выделяют гистамин и гистаминоподобные ве­щества, вызывающие ГНТ. IgD склонен к агрегации, имеет до­полнительные дисульфидные связи.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные — несколько позже. Основную массу сы­вороточных иммуноглобулинов (70—80 %) составляет IgG; на долю IgA приходится 10-15 %, IgM — 5-Ю %, IgE — 0, 002 % и IgD — около 0, 2 %. Содержание иммуноглобулинов меняется с возрастом. При некоторых патологических расстройствах наблю­даются отклонения в уровне их содержания в крови. Например, концентрация IgG возрастает при инфекционных болезнях, ауто­иммунных расстройствах, снижается при некоторых опухолях, агаммаглобулинемии. Содержание IgM увеличивается при мно­гих инфекционных болезнях, снижается при некоторых имму-нодефицитных состояниях.

Синтез антител. Как уже было сказано, иммуноглобулины син­тезируются плазмоцитами, которые образуются в результате диф-ференцировки полипотентной стволовой клетки. Плазмоцит син­тезирует как неиммунный, так и иммунный у-глобулин. Инфор­мацию о специфичности синтезируемого иммуноглобулина плаз-моциты получают от В-лимфоцитов; L- и Н-цепи синтезируют­ся на полирибосомах плазмоцита отдельно и соединяются в еди­ную молекулу перед выделением из клетки. Сборка молекулы им­муноглобулина из Н- и L-цепей происходит очень быстро, в течение 1 мин. Выделение иммуноглобулина из плазмоцита осу­ществляется путем экзоцитоза или клазматоза, т. е. отпочковы-вания части цитоплазмы с иммуноглобулином. Каждый плазмо­цит синтезирует до 2000 молекул в секунду. Синтезированные антитела поступают в лимфу, кровь, тканевую жидкость.

Генетика антител. Иммуноглобулин, как и всякий белок, об­ладает антигенностью. В молекуле иммуноглобулина различают три типа антигенных детерминант: изотипические, аллотипические и идиотипические. Изотипические детерминанты (изотипы) являются видовыми, т. е. они идентичны для всех особей дан­ного вида (например, человека, кролика, собаки). Аллотипи­ческие детерминанты (аллотипы) у одних особей данного вида имеются, у других — отсутствуют, т. е. они являются индивиду­альными. Наконец, идиотипические детерминанты (идиоти-пы) присущи только молекулам антител, обладающих опреде­ленной специфичностью. Эти детерминантные различия обуслов-

лены числом и порядком чередования аминокислот в активном центре молекулы иммуноглобулина.

Изотипические детерминанты располагаются в С-части Н- и L-цепей и служат для дифференцировки иммуноглобулинов на классы и подклассы. Аллотипические детерминанты отражают внутривидовые антигенные различия иммуноглобулинов, а идио-типические детерминанты — индивидуальные различия в строе­нии активного центра. Следовательно, имеется огромное разно­образие иммуноглобулинов, различающихся по типу антигенных детерминант. В зависимости от изотипов существует 5 классов и множество подклассов; от аллотипов — только у Н-цепей изве­стно до 20 разновидностей; с учетом идиотипов, т. е. строения активного центра, антитела различаются не только в классах и подклассах, но даже в аллотипах. Этим определяются множествен­ность антител и их специфичность по отношению ко всему многообразию антигенов, существующих в природе. Число вари­аций активных центров антител огромно, практически беспре­дельно, так как оно определяется числом Н- и L-цепей, их вариантами (аллотипами) и особенно идиотипическим разнооб­разием активных центров. Такое различие закреплено генетичес­ки и осуществляется в процессе формирования активных цент­ров в зависимости от специфичности активного центра антиге­на. Иммуноглобулиновая молекула кодируется тремя группами генов. Одна группа кодирует Н-цепь любого класса, другая — L-цепь к-типа и третья — L-цепь А, -типа.

Благодаря постоянным мутациям генов, мутациям клонов им-мунокомпетентных клеток, главным образом лимфоцитов, прак­тически на введение любого антигена могут последовать реак­ция образования специфического антитела и размножение того клона лимфоцитов, который синтезирует антитела, комплемен­тарные антигену. Следует подчеркнуть, что одна плазматическая клетка вырабатывает антитела только одной специфичности. Сле­довательно, в организме должно существовать множество кло­нов иммунокомпетентных клеток. Окончательно механизм син­теза и передачи по наследству способности выработки огромно­го количества специфических антител буквально к любому из многочисленных антигенов неясен. Наиболее полно этот меха­низм объясняют клонально-селекционная теория Ф. Бернета и теория С. Тонегавы.

Динамика антителообразования. Способность к образованию ан­тител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зре­лого возраста и несколько снижается к старости. Динамика об­разования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздей-

Уровень антител

3 7 15 Дни

30 2 3 6

Месяцы

1 I _____ 1__ L

1 2 3 7 12 6
Дни Месяцы

Первичное введение антигена

Повторное введение антигена

Сроки после введения антигена

Рис.9.8. Динамика образования антител при первичном (А) и вторич­ном (Б) введении антигена.

Фазы антителообразования: а — латентная; б — логарифмического роста; в -стационарная; г — снижения.

ствия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика ан­тителообразования также различна и протекает в несколько ста­дий (рис. 9.8). Выделяют латентную, логарифмическую, стацио­нарную фазу и фазу снижения. В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез ан­тител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются. Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высво­бождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь. В ста­ционарной фазе количество антител достигает максимума и ста­билизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный от­вет) латентная фаза составляет 3—5 сут, логарифмическая — 7— 15 сут, стационарная — 15—30 сут и фаза снижения — 1—6 мес и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.