Тетрациклины

* макролиды (и азалиды)

* линкозамиды

* левомицетин (хлорамфеникол)

* рифамицины

• полипептиды

• полиены

• разные антибиотики (фузидиевая кислота, рузафунжин и др.)

Бета-лактамы. Основу молекулы составляет бета-лактамное кольцо, при разрушении которого препа­раты теряют свою активность; тип действия — бакте­рицидный. Антибиотики этой группы подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Природный препарат — бензилпе-нициллин (пенициллин G) — активен против грам-лоложительных бактерий, однако имеет много недо-статков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пеницилли-назами — бактериальными ферментами, разрушаю-щими бета-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6-аминопени-циллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия:

♦ депо-препараты {бициллин), действует около 4 не­дель (создает депо в мышцах), применяется для лече­ния сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма;

♦ кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), хтя перорального приема;

♦ пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксацил-мн), но у них довольно узкий спектр;

♦ широкого спектра (ампициллин, амоксициллин);

♦ антисинегнойные (карбоксипенициллины — карбе-нициллин, уреидопенициллины — пиперациллин, азло-циллин);

• комбинированные (амоксициллин + клавулано-
вая кислота, ампициллин+сульбактам). В состав
этих препаратов включены ингибиторы ферментов —
бета-лактамаз (клавулановая кислота и др.), которые
тоже содержат в своей молекуле бета-лактамное
кольцо; их противомикробная активность очень
низка, но они легко связываются с этими фермен­
тами, ингибируют их и таким образом защищают
молекулу антибиотика от разрушения.

V Цефалоспорины. Спектр действия широкий, но
более активны в отношении грамотрицательных бак­
терий. По последовательности внедрения различают
4 поколения (генерации) препаратов, которые от­
личаются по спектрам активности, устойчивости к
бета-лактамазам и некоторым фармакологическим
свойствам, поэтому препараты одного поколения не
заменяют препараты другого поколения, а дополняют.

• 1-е поколение (цефазолин, цефалотин и др.) — бо­лее активны в отношении грамположительных бакте­рий, разрушаются бета-лактамазами;

• 2-е поколение (цефуроксим, цефаклор и др.) — бо­лее активны в отношении грамотрицательных бакте­рий, более устойчивы к бета-лактамазам;

• 3-е поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) — более активны в отношении грамотрицательных бак­терий, высоко резистентны к действию бета-лакта­маз;

• 4-е поколение (цефепим и др.) — действуют в основном на грамположительные, некоторые гра-мотрицательные бактерии и синегнойную палочку, резистентны к действию бета-лактамаз.

V Карбапенемы (имипенем и др.) — из всех бета-лактамов имеют самый широкий спектр действия и резистентны к бета-лактамазам.

V Монобактамы (азтреонам и др.) — резистентны к бета-лактамазам. Спектр действия узкий (очень активны против грамотрицательных бактерий, в том числе против синегнойной палочки).

ГЛИКОПЕПТИДЫ (ванкомицин и тейкопланин) — это крупные молекулы, которым трудно пройти через поры грамотрицательных бактерий. Вследствие этого спектр действия ограничивается грамположительны-ми бактериями. Их используют при резистентности или аллергии к бета-лактамам, при псевдомембра-нозном колите, вызываемом Clostridium difficile.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ — соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый пре­парат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза.

Сейчас различают несколько поколений препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др., (2) гентамицин, (3) сизомицин, тобрамицин и др. Препараты бакте­рицидны, спектр действия — широкий (особенно активны против грамотрицательных бактерий, дейс­твуют на некоторых простейших).

ТЕТРАЦИКЛИНЫ — это семейство крупномо­лекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. В настоящее время, в основном, применяют полусинтетики, например доксициклин. Тип действия — статический. Спектр действия — широкий (особенно часто используются для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хлами-диями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами).

МАКРОЛИДЫ (и азалиды) — это семейство боль­ших макроциклических молекул. Эритромицин — на­иболее известный и широко используемый антибио­тик. Более новые препараты: азитромицин, кларитро-мицин (их можно применять всего 1—2 раза в сутки). Спектр действия — широкий, включая внутрикле­точные микроорганизмы, легионеллы, гемофильную палочку. Тип действия — статический (хотя, в зависи­мости от вида микроба, может быть и цидным).

ЛИНКОЗАМИДЫ (линкомицин и его хлориро­ванный дериват — клиндамицин). Бактериостатики. Спектр их действия похож на макролиды, клиндами­цин особенно активен против анаэробов.

ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ) имеет в составе молекулы нитробензеновое «ядро», которое, к сожалению, делает препарат токсичным не только в отношении бактерий, но для клеток организма чело­века. Статический тип действия. Спектр действия — широкий, включая внутриклеточных паразитов.

РИФАМИЦИНЫ (рифампицин). В основе препа­рата — крупная молекула со сложной структурой. Тип действия — бактерицидный. Спектр действия — ши­рокий (в том числе внутриклеточные паразиты; очень эффективны против микобактерий). Сейчас приме­няют в основном только для лечения туберкулеза.

ПОЛИПЕПТИДЫ (полимиксины). Спектр анти­микробного действия — узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия — бактерицидный. Очень токсичны. Применение — наружное; в настоящее время не используются.

ПОЛИЕНЫ (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще мес-тно (нистатин), а при системных микозах препарат выбора — амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические противомикробные химиопрепараты

Методами химического синтеза создано много веществ, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиоти­ки по механизму, типу и спектру действия. В 1908 г. П. Эрлих на основе органических соединений мышьяка синтезировал саль­варсан — препарат для лечения сифилиса. Однако дальнейшие попытки ученого создать подобные препараты — «волшебные пули» — против других бактерий были безуспешны. В 1935 г. Герхардт Домагк предложил прон-тозил («красный стрептоцид») для лечения бактериальных инфекций. Действующим на­чалом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

К настоящему времени создано много разно­видностей антибактериальных, противогриб­ковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. К наиболее значимым группам относятся: сульфанилами­ды, нитроимидазолы, хинолоны и фторхино-лоны, имидазолы, нитрофураны и др.

Особую группу составляют противовирус­ные препараты (см. разд. 7.6).

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтом) они действуют как аналоги и конкурентные антаго­нисты парааминобензойной кислоты, которая необ­ходима бактериям для синтеза жизненно важной фо-лиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты — предшес­твенника пуриновых и пиримидиновых оснований Бактериостатики, спектр действия — широкий. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчи­вых штаммов, серьезны побочные эффекты и актив­ность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибио­тиков. Единственным препаратом этой группы, кото­рый продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, 6ucenmoл) — комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Триметоприм блоки-

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиопрепаратов по механизму действия

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

• Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, мо-нобактамы)

• Гликопептиды

Ингибиторы синтеза

белка

• Аминогдикозиды

• Тетрациклины

• Хлорамфеникол

• Линкозамиды

• Макролиды

• Фузидиевая кислота

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кис­лот

Ингибиторы синтеза предшествен­ников нуклеиновых кислот

• Сульфаниламиды

• Триметоприм Ингибиторы репликации ДНК

• Хинолоны

• Нитроимидазолы

• Нитрофураны Ингибиторы РНК-полимеразы

• Рифамицины

Ингибиторы функции

клеточных мембран

(ЦПМ)

• Полимиксины

• Полиены

• Имидазолы

рует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Применяют при инфекциях мочевого трак­та, вызванных грамотрицательными бактериями.

ХИНОЛОНЫ. Первый препарат этого класса — налидиксовая кислота (1962). У нее ограниченный

- пектр действия, к ней быстро развивается резистен­
тность, применение нашла при лечении инфекций
чочевыводящих путей, вызванных грамотрицатель­
ными бактериями. Сейчас используют так называе­
мые фторхинолоны, т. е. принципиально новые фто­
рированные соединения. Преимущества фторхино-
лонов— разные способы введения, бактерицидное

действие, хорошая переносимость, высокая актив­ность в месте введения, хорошая проницаемость че-рез гистогематический барьер, достаточно низкий риск развития резистентности. У фторхинолонов (ци-профлоксацин, норфлоксацин и др.) спектр — широкий, тип действия — цидный. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными

паразитами, микобактериями. НИТРОИМИДАЗОЛЫ (метронидазол, трихопол).

Особенно активны против анаэробных бактерий, так как только эти микробы способны активировать мет-ронидазол путем восстановления. Тип действия —

цидный, спектр — анаэробные бактерии и простей­шие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). ИМИДАЗОЛЫ (клотримазол и др.). Противогрибковые препараты, действуют на уровне цитоплазматической мембраны. НИТРОФУРАНЫ (фуразолидон и др.). Тип дейс-

твия — цидный, спектр — широкий. Накапливаются

в моче в высоких концентрациях. Применяются как
уросептики для лечения инфекций мочевыводящих
путей.