Регуляции активности ферментов в клетке

Эти варианты механизмов регуляции активности ферментов в

клетках используются крайне редко. Примером конкурентного ингиби-

рования, используемого в клетке для регуляции собственного мета-

болизма, принято считать угнетение активности сукцинатдегидроге-

назы - фермента цикла трикарбоновых кислот - высокими концентра-

ции щавелевоуксусной кислоты или малата, являющимися промежуточ-

ными продуктами того же самого метаболического пути. Снижение их

концентрации в матриксе митохондрий, где работает этот метаболи-

ческий путь, снимает ингибирование, т.е. регуляторный эффект об-

ратим.

Необходимо иметь в виду, что лекарственные препараты часто

являются конкурентными или неконкурентными ингибиторами различных

ферментов. Так, лекарственный препарат алллопуринол, используемый

при лечении подагры, является типичным конкурентным ингибитором

фермента ксантиноксидазы, работающей в клетке на завершающем эта-

пе метаболического пути синтеза мочевой кислоты. Снижение актив-

ности этого фермента приводит к падению концентрации мочевой кис-

лоты в крови и тканях и предотвращает характерное для подагры

повторное выпадение кристаллов мочевой кислоты в тканях.

Лекарственный препарат строфантин G, используемый при лече-

нии острой сердечной недостаточности, является неконкурентным ин-

гибитором К, Na-АТФ-азы наружных клеточных мембран миокардиоцитов.

Существует мнение, что лечебный эффект этого лекарственного пре-

парата обусловлен нормализацией ионного состава внутренней среды

миокардиоцитов в результате коррекции активности этого мембранно-

го фермента.

Среди множества ферментов, имеющихся в клетке, далеко не все

являются регуляторными. Тем не менее, практически в каждый мета-

болический путь включены один или несколько (2, иногда даже 3)

ферментов, контролирующих интенсивность потока метаболитов по то-

му или иному метаболическому пути. Эти ферменты обычно катализи-

руют необратимые по термодинамическим причинам реакции; они часто

являются ферментами, имеющими наиболее низкую каталитическую ак-

тивность среди всех ферментов данного метаболического пути, и по-

этому контролируют интенсивность потока вещества по данному мета-

болическому пути в целом; они обычно катализируют одну из первых

реакций данного метаболического пути, что предотвращает накопле-

ние промежуточных продуктов метаболического пути в клетке при

снижении активности фермента. Такого рода ферменты, контролирую-

щие поток метаболитов по метаболическому пути и способные отве-

чать изменениями активности на регуляторные воздействия, получили

название " ключевых ферментов"; иногда их также называют " фермен-

тами - водителями ритма". Примерами таких ферментов могут служить

аспартаткарбамоилтрансфераза (метаболический путь синтеза пири-

мидиновых нуклеотидов), фосфофруктокиназа (гликолиз) или изоцит-

ратдегидрогеназа (цикл трикарбоных кислот Кребса).

5. Перенос веществ через клеточные мембраны
Клетка для регуляции своего метаболизма может использовать

изменение проницаемости мембран, в том числе как проницаемость

как наружной мембраны, так и мембран, разделяющих ее отдельные

компартменты. Тем самым может регулироваться как концентрация

субстратов для того или иного метаболического пути (например,

концентрация ацетил-КоА в цитозоле для синтеза высших жирных кис-

лот, поступающего из матрикса митохондрий), так и концентрация

кофакторов, поступающих из одного компартмента клетки в другой (

например, АДФ, поступающего из цитозоля в матрикс митохондрий).

Перенос веществ через клеточные мембраны может осуществлять-

ся за счет процессов трех основных типов:

а) простой диффузии,

б) облегченной диффузии,

в) активного транспорта.

Интенсивность простой диффузии, т.е. переноса веществ через

мембрану по градиенту концентрации через липидный бислой или че-

рез каналы в липидном бислое, регулируется, во-первых, за счет

изменения конформационного состояния мембраны или ее микровязкос-

ти, во-вторых, за счет изменения концентрации переносимого мета-

болита по разные стороны мембраны. Состояние мембраны может изме-

няться за счет изменения ее состава, например, за счет изменения

содержания холестерола в мембранах, а изменение градиента кон-

центрации метаболита относительно мембраны может изменяться путем

его наработки или использования в одном из компартментов клетки.

Регуляция облеченной диффузии, т.е. переноса веществ через

мембрану по градиенту концентрацию с участием переносчика, осу-

ществляется как за счет действия ранее указанных факторов, так и

за счет двух новых механизмов: изменения содержания переносчика в

мембране или же за счет изменения функционального состояния сос-

тояния имеющихся переносчиков. Так, при воздействии инсулина на

клетки, имеющие рецепторы к этому гормону, в их наружных мембра-

нах увеличивается количество белков-переносчиков глюкозы.

Изменение интенсивности активного транспорта, т.е. переноса

веществ через мембраны с участием переносчика против градиента

концентрации, идущего с затратами энергии, происходит, во-пер-

вых, за счет работы механизмов, регулирующих процессы облегченной

диффузии, а, во-вторых, за счет изменения количества доступной

энергии. В свою очередь, поступление энергии осуществляется или

за счет обеспечения механизмов транспорта энергией АТФ, или же за

счет создаваемых клеткой трансмембранных электрохимических гради-

ентов, например, градиентов Н+ или градиентов ионов Na+.

Таким образом, в ходе эволюции природой были созданы разнооб-

разные механизмы, позволяющие клеткам регулировать как интенсив-

ность обменных процессов в целом, так и механизмы избирательной

регуляции работы того или иного метаболического пути.

Все регуляторные механизмы, работающие в организме можно

разделить на два уровня:

1. Механизмы, обеспечивающие регуляцию на уровне отдельных

клеток или внутриклеточные регуляторные механизмы.

2. Механизмы, обеспечивающие регуляцию обменных процессов на

уровне целого организма - надклеточные регуляторные механизмы.

Каждый из этих уровней может быть разделен на подуровни.

Так, в рамках внутриклеточного уровня регуляции могут быть выде-

лены подуровни:

- подуровень отдельных химических реакций,

- подуровень метаболических путей,

- подуровень клеточных органелл,

- подуровень сети метаболических путей.

А надклеточный уровень регуляции может быть разделен на подуровни:

- подуровень той или иной ткани

- подуровень того или иного органа

- подуровень системы органов

- подуровень целого организма.