Образующие аддукты нуклеиновых кислот

Аддукты нуклеиновых кислот, соединяются с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот ковалентно, они преимущественно поражают делящиеся клетки. Наибольшей чувствительностью к цитотоксикантам, образующим аддукты нуклеиновых кислот, обладают органы и системы с большим потенциалом к клеточному делению.

Иприты

Перегнанный (сернистый) иприт – дихлордиэтилсульфид.

Бесцветная маслянистая жидкость без запаха. При разложении продукта и при наличии технических примесей появляется горчичный запах (горчичный яд). Основное боевое состояние сернистого иприта – пары или капли.

Летучесть незначительная, но уже через 3 минуты после вдыхания паров иприта в условиях максимального насыщения в организм проникает смертельная токсодоза. Пары иприта тяжелее воздуха в 5, 5 раза. Жидкий иприт в воде растворяется плохо и опускается на дно водоемов, на воде остается пленка. Хорошая растворимость в жирах определяет высокие дерматотропные свойства. В смеси с дихлорэтаном, зарином, зоманом может применяться в зимнее время, т. к. такие смеси замерзают при температуре – ниже минус 20 градусов С. Для дегазации может использоваться – дихлорамин. Обладает кожнонарывным действием, т. к. взаимодействует со структурными белками клеточных мембран. Иприт обладает кумулятивными свойствами, контакт с этим ядом вызывает сенсибилизацию к нему.

Азотистый иприт – этил-(дихлордиэтил)-амин.

Азотистый иприт – маслянистая слегка темная или бесцветная жидкость, легко растворяется в органических растворителях, практически не растворима в воде.

Сернистый, азотистый, кислородный иприты - обладают высокой температурой кипения, давление насыщенных паров ипритов – незначительное, возрастает с увеличением температуры. В обычных условиях иприты испаряются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг поражения. Кроме того, иприты обладают высокой стойкостью к разрушающему действию факторов внешней среды. Сернистый иприт сохраняется 18 часов, азотистый иприт – 12 часов. Они способны надолго заражать различные объекты и могут представлять опасность при авариях на объектах по уничтожению химического оружия, при производстве морских инженерных работ в акваториях, где производилось затопление отравляющих веществ, а также при террористических актах. При боевом применении ипритов формируется стойкий очаг поражения.

Связь алкильных радикалов в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктами гидролиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подвергается только растворившееся количество ипритов. А т. к. растворимость ипритов очень низкая, находящиеся в воде ОВ долго сохраняют свою токсичность. Процесс гидролиза можно ускорить в условиях очень большого избытка воды и нагревания зараженной жидкости с добавлением разбавленных щелочей.

Иприты способны проникать в организм любым путем: ингаляционно (в виде паров и аэрозолей), через неповрежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жидкой форме), и через рот с зараженной водой и продуктами. Контакт с веществами не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт). В организме вещества подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-катиона и иммоний-катиона) с действием которых на молекулы мишени связывают механизм токсического действия ипритов. Сернистый иприт подвергается окислению с образованием моно- и ди-сульфоксидов. Только глубокое окисление ведет к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы до кислоты серной, хлористого водорода, углекислого газа и воды. При хлорировании ипритов в водной и безводной среде их молекулы разрушаются, что приводит к потере токсических свойств.

Патогенез:

После поступления в кровь иприты быстро распределяются в организме. Метаболизм идет очень быстро. Поражение ипритами складывается из местного и резорбтивного действия. Местное действие проявляется в виде эриматозного, эриматозно-буллезного, язвенно-некротического дерматита.

Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, ЦНС, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции. Подавляется иммунная система, поэтому отмечается наклонность к присоединению вторичной инфекции.

Анализ клинических особенностей поражений ипритами позволяет произвести сопоставление с ионизирующими излучениями. Их сходство проявляется в действии на кровь, на регенеративную способность тканей, в развитии кахексии и депрессии, угнетении имуннореактивных систем. Поэтому иприты нередко называют лучевыми ядами. Под влиянием ипритов происходит остановка процессов клеточной дифференцировки, что именуется цитостатическим действием. Большие дозы ОВ повреждают хромосомный аппарат ядра клетки, что лежит в основе мутагенеза. Увеличение дозы и времени контакта иприта с клетками вызывает распад ядра и разрушение структуры клетки, что называется цитотоксическим действием. Цитотоксическое действие ипритов объясняется алкилированием пуриновых оснований нуклеотидов, образованием ковалентных связей с белками, ингибированием ряда ферментов, активацией перекисных процессов и угнетением антиоксидантной системы, угнетением обмена цитокинов.

К повреждению клеток при действии ипритов приводят: алкилирование нуклеиновых кислот, повреждение смежных участков комплементарных нитей ДНК, препятствующее нормальной репарации, угнетение процесса энергообразования в клетке, нарушения внутриклеточного обмена кальция и последующая активация фосфолипаз и гидролаз.

Последовательно происходящие на молекулярно-мембранном уровне цистостатические, мутагенные и цитотоксические изменения получили название алкилирующего действия ипритов.

Алкилирование – биохимическая реакция вытеснения атомов водорода из аминных и сульфгидрильных групп, из аминных и нуклеиновых кислот. Молекула иприта вытесняет функциональную группу нукдеотида. Одновременно с повреждением синтеза нуклеиновых кислот происходит нарушение полимеризации аминокислот, усиливается распад полипептидов, нарушается функциональная активность ферментных систем. Они ингибируют синтез белка и клеточного деления с образованием аддуктов нуклеиновых кислот. Ведущим механизмом при интоксикации ипритами является повреждение структуры полинуклеотидов и нарушение энергетического обеспечения функций организма. Яды этой группы повреждают пуриновые основания ДНК и РНК, что приводит к нарушению последовательности нуклеотидов в них, разрушению полинуклеотидных цепей, образованию сшивок, что, в свою очередь, ведет к угнетению кроветворения, нарушению иммуногенеза, иммунодепрессии, угнетению репаративных процессов, появлению генетических дефектов. Иприты обладают способностью избирательно блокировать альфа- адренорецепторы сосудов, что ведет к патологическому депонированию крови, уменьшению кровотока в большом круге кровообращения, падению АД, развитию коллапса. В организме формируется цепь тяжелых рефлекторных расстройств. С места повреждения исходит афферентная импульсация, воспринимаемая как чувство боли и нестерпимого зуда, приводящая к нарушению функций внутренних органов. Развиваются гипоксия, гипотония и другие изменения, характерные для ипритного шока. Развитие гипотонии углубляется специфическим действием иприта на альфа- адренорецепторы. Иприты обладают кожно-нарывным действием, взаимодействуя со структурными белками клеточных мембран, происходит извращение структуры мембранных белков, что ведет к нарушению клеточной проницаемости и пузыреобразованию вследствие выпотевания цитоплазмы под верхний слой кожи.

Таким образом, в формировании ипритных поражений принимают участие такие механизмы, как местное алкилирующее действие ипритов (воспалительно-некротическое действие), общее алкилирующее действие (радиомиметический синдром), рефлекторное и адреноблокирующее действие.

Подводя итог, можно так сформулировать механизм токсического действия ипритов: