Исследование концентрированных растворов.

В аптечных условиях для изготовления лекарственных форм часто используют заранее приготовленные концентрированные растворы (концентраты). Эти концентрированные растворы должны подвергаться обязательно качественному и количественному анализу, так как неправильно приготовленные концентраты являются источниками десятков, а может и сотен неудовлетворительно приготовленных лекарственных форм.

Для достижения точности при анализе концентратов (нормы отклонений для них максимально допускаются в размере _{_} + 2%) следует применять такие объемы, чтобы на одно титрование расходовалось 10-15 мл. 0, 1 М раствора.

Однако, в аптеках количественное определение концентратов чаще всего проводится рефрактометрическим методом. Иногда при проверке таких растворов концентрация их не соответствует нужному содержанию. Чтобы привести их в соответствие с требуемой концентрацией проводят укрепление или разбавление данного раствора. Существуют формулы расчета для исправления концентрации растворов, приготовленных весообъемным и весовым способами.

а) Когда найденная концентрация ниже требуемой:

А (В – С)

Х = ^{_____________} (для растворов, приготовленных весовым 100 – В способом

А (В – С)

Х = ^{_________________} для растворов, приготовленных весообъем-

100 r₂₀⁰ С – В ным способом)

где Х – масса сухого вещества, которую следует добавить к раствору, в граммах;

А – объем приготовленного раствора в миллитрах;

В – требуемая концентрация раствора %

С – фактическая концентрация раствора %

r₂₀⁰ С – плотность раствора при 20⁰ С в граммах на 1 см³;

б) Когда найденная концентрация выше требуемой:

А (С- В)

Х = ^{_______________} (для растворов, приготовленных весообъемным

В и весовым способом)

где Х – объем воды, необходимый для разбавления приготовленного раствора, в миллитрах;

А – объем приготовленного раствора в миллитрах;

В – требуемая концентрация раствора %

С – фактическая концентрация раствора %

Пример № 1. Необходимо приготовить раствор 20 % объемом 100, 0 мл. Фактическая концентрация оказалась равна 18 %. Подставив в формулу соответствующие цифровые данные, получим массу лекарственного средства, которую необходимо добавить, чтобы получить 20 % раствор

100, 0 (20 –18)

Х = ^{________________________} = 2, 5 г.

100 – 20

Пример № 2. Необходимо приготовить 20 % раствор объемом 1000, 0 мл. Фактически концентрация оказалась равна 23 %. Проводим расчеты по формуле:

1000 (23 – 20)

Х = ^{_____________________} = 150 мл.

Х - объем воды, который необходимо добавить для получения 20 % раствора.

Концентрированные растворы после их разбавления или укрепления анализируются повторно.

Анализ внутриаптечных заготовок, полуфабрикатов имеют ту же особенность, что и анализ концентратов, т. к. сами являются продукцией, из которой готовятся различные лекарственные формы.

Анализ скоропортящихся и нестойких препаратов основан на физико-химических свойствах и в большинстве случаев проводится методами, рекомендуемыми НД.

Наибольшие трудности вызывает анализ экстемпоральной рецептуры, а особенно многокомпонентных лекарственных форм.

При анализе лекарственных смесей, в состав которых входят два и более ингредиентов, встает задача: подобрать такие условия, при которых определение одного ингредиента не мешает определению другого. Фенобарбитал обладает кислотными свойствами, а кодеин - основными, поэтому они друг другу не мешают; фенобарбитал определяют алкалиметрическим методом, кодеин – ацидиметрически., но это не всегда возможно и тогда встает вопрос о разделении входящих в лекарственную форму ингредиентов, исходя из их физических и химических свойств.

Разделение и определение смесей можно проводить на основании следующих принципов:

1. Разделение смесей на основании различной растворимости веществ в том или ином растворителе.

2. Разделение и определение веществ, используя различия их

физических и химических свойств.

3. Разделение и определение веществ имеющих функциональные одинаковые группы, но с различной силой основности и т.д.

В этой связи для создания определенной системы при количественном анализе различных лекарственных смесей удобно разделить вещества, входящие в их состав, на следующие основные группы:

1. Органические кислоты, например, ацетилсалициловая кислота, производные барбитуровой кислоты и т.д., большей частью растворимые в органических растворителях и мало или почти нерастворимые в воде.

2. Соли органических кислот, например, бензоат натрия, салицилат натрия и т.д. Все эти вещества нерастворимы в органических растворителях и хорошо растворимы в воде.

3. Органические основания, например, кодеин, кофеин. Все они растворимы в воде и в органических растворителях (кофеин растворяется в хлороформе и практически нерастворим в эфире).

4. Соли оснований, например, атропина сульфат, кодеина фосфат, папаверина гидрохлорид. Хорошо растворимы в воде и в большинстве случаев нерастворимы в органических растворителях, не смешивающихся с водой (папаверина гидрохлорид растворим в хлороформе).

5. Органические вещества, не образующие солей ни с кислотами, ни со щелочами: например, анестезин. Большинство из них растворимо в органических растворителях.

Вещества неорганические, например, висмута нитрат основной, магния окись, цинка сульфат, бура, нерастворимы в органических растворителях.

Папаверина гидрохлорид при обработке хлороформом переходит в хлороформный слой в виде гидрохлорида и в виде основания. Поэтому при отделении компонентов от папаверина гидрохлорида не следует пользоваться хлороформом, а лучше применять эфир.

Если вещества, растворимые в органических растворителях, находятся в смеси с органическими кислотами, то извлечения первых производят эфиром или хлороформом из щелочного раствора, т.е. предварительно нейтрализовав органические кислоты.

Если вещества, растворимые в органических растворителях, находятся в смеси с основаниями, то извлечение первых осуществляется из кислого раствора, после нейтрализации оснований.

Используя этот принцип, следует иметь в виду, что аминофеназон как слабое основание находится в слабокислой среде в состоянии гидролизованной соли и при обработке хлороформом частично также переходит в хлороформный раствор. Аминофеназон в виде соли удается удержать в водно-кислом растворе лишь при условии содержания 5% кислоты.

Если в многокомпонентную смесь входят вещества, хорошо растворимые в воде, и вещества практически в ней нерастворимые, то разделение можно осуществить путем обработки смеси водой с последующим отфильтровыванием нерастворимых веществ.

Для разделения веществ, обладающими близкими химическими и одинаковыми отношениями к растворителям, используют другие химические процессы, в результате которых один из компонентов превращается в какое-либо производное, обладающее иными свойствами, что может позволить осуществить их разделение. Так, из водного раствора, содержащего кофеин и анестезин, удается экстрагировать кофеин хлороформом только после кипячения раствора в присутствии кислоты. При этом анестезин переходит в соль, нерастворимую в хлороформе (в отличие от кофеина).

Определяют вещества, входящие в многокомпонентную смесь, по отличительным свойствам. Например, в случае смеси натрия салицилата с натрия бензоатом, соль кислоты салициловой в отличие от соли бензойной кислоты определяют броматометрическим методом, сумму солей - методом нейтрализации, натрия бензоат определяют по разности.

При определении смесей, в состав которых входят вещества с различными или функциональными одинаковыми группами, рациональное и правильное применение различных индикаторов дает возможность проводить анализ без предварительного разделения смесей в одной навеске и тем самым избегать трудоемких операций.

Рассмотрим некоторые варианты данного положения:

1. Используем различную силу основности и кислотности исследуемых веществ. Так, например, в смеси кислоты ацетилсалициловой с фенобарбиталом, кислоту ацетилсалициловую титруют раствором натрия гидроксида по метиловому красному и в том же растворе продолжают титровать фенобарбитал по тимолфталеину.

В смеси натрия салицилата с барбиталом натрия сначала титруют по метиловому красному барбитал натрия, а затем титруют натрия салицилат по метиловому оранжевому (в присутствии эфира).

Если одно из веществ, входящих в смесь, является кислотой, а другое основанием или солью, то в этих случаях используют прием определение по разности, когда титруют в одной пробе.

Суть его заключается в следующем: сначала определяется один из ингредиентов, а затем (с другим индикатором) сумма, и по разности находят содержание 2-го ингредиента. Но здесь следует обратить внимание на то, что определять по разности следует тот ингредиент, который прописан в большей массе. В противном случае при определении по разности ингредиента, прописанного в меньшей массе, могут быть получены значительные отклонения.

Из примеров можно привести следующие: эуфиллин – фенобарбитал: - сначала по фенолфталеину определяют фенобарбитал, а затем по метиловому оранжевому сумму и по разности эуфиллин.

Из приведенных выше примеров, следует обратить внимание на то, что карбоновые кислоты, барбитураты (кислотная форма), некоторые производные сульфаниламидов (норсульфазол) титруют раствором натрия гидроксида по фенолфталеину или тимолфталеину. Так как многие вещества мало растворимы в воде, их растворяют в сильно полярных растворителях обязательно нейтрализованных (этанол, ацетон). Малополярные растворители не следует использовать, т.к. они подавляют диссоциацию кислот.

Соли кислот (натрия бензоат, натрия салицилат, натрия мефенамина и соли барбитуровой кислоты) титруют раствором кислот, т.к. растворы солей имеют щелочную среду. Титрование солей карбоновых кислот ведут в среде органического растворителя при сильном взбалтывании со смешанным индикатором. При этом наблюдается резкий переход окраски. Рекомендуется также ставить контрольный опыт, т.к. конец титрования наблюдается при добавлении избыточного количества раствора соляной кислоты. При определении барбитуратов можно не добавлять органический растворитель, т.к. сила производных барбитуровой кислоты меньше., чем бензойной или салициловой, и их можно не убирать из реакционной среды. Многоосновные кислоты можно титровать раствором натрия гидроксида, используя вышеназванные индикаторы. Следует помнить, используемая вода очищенная должна быть свободна от углекислоты.

В аптечной практике часто приходится анализировать алкалоиды, их соли или различные основания азотистые и их соли.

Общий теоретический подход количественного определения оснований базируется на силе их основности.

При этом следует иметь в виду, что определение может быть проведено без разделения или в случае, когда мешают другие компоненты, следует алкалоиды и другие азотистые основания отделить, используя их физико-химические свойства. Иногда, с целью подавления диссоциации мешающего основного компонента прибавляют этиловый спирт. Различие по силе основности будет заключаться в том, что раньше будут оттитровываться более сильные основания (аналогично и кислоты).

Соли алкалоидов и азотистых оснований можно титровать раствором натрия гидроксида по фенолфталеину. Здесь следует обратить внимание на следующий момент. При титровании освобождаются свободные основания, а поэтому если константа диссоциации их невелика меньше 10^-7, то для подавления ее достаточно добавить этанол, а если больше (атропин, хинин и др),. то следует прибавлять органические растворители, нейтрализованные по фенолфталеину, для извлечения оснований из реакционной среды, так как основания взаимодействуют с индикаторами и их окраска изменяется раньше времени.

Иногда соли переводят в основания, экстрагируют хлороформом, эфиром, органические растворители отгоняют и проводят определение вещества, предварительно растворив его в спирте. В этих случаях можно использовать обратное титрование с последующим титрованием избытка прибавленной кислоты.

Следует отметить, что исследуемые вещества могут быть определены различными способами, которые могут быть применимы в каждом конкретном случае. Так галогены и соли галогеноводородных кислот могут определяться с использованием различных методов аргентометрического титрования.

В практике внутриаптечного контроля применяются и такие методы как, оксидиметрия, меркуриметрия, комплексонометрия, нитритометрия, физико-химические методы исследования (рефрактометрия, фотометрия,.).

В целом в практике аптек используют многие методы исследования, но каждая лекарственная форма требует конкретного подхода, основанного на широком и всестороннем знании провизором-аналитиком физико-химических свойств анализируемых компонентов.

Рассмотрим несколько примеров: