Систем в регуляции генетических процессов

Представления о взаимодействии нервной и эндокринной систем в регуляции генетических процессов на уровне целого организма сло­жились в 50-60-х годах в исследованиях видного отечественного ге­нетика М.Е. Лобашева и его последователей В.В. Пономаренко и Н.Г. Лопатиной [98]. Согласно данным представлениям, каждый ге­нетический процесс в организме, начиная с клетки, протекает не изолированно, а в тесной зависимости от других сопряженных с ним процессов. Иначе говоря, он всегда находится под контролем ряда соподчиненных систем, начиная от генной системы клетки, в кото­рой этот процесс происходит, и далее — систем клеток, ткани, орга­на и, наконец, организма.

Каждая из систем реагирует на внешние по отношению к ней факторы как целое. В результате такого контроля протекание различ­ных генетических процессов в разных клетках организма в пределах созданных в эволюции механизмов оказывается адаптивным по отно­шению к внешней среде и взаимосвязанным для разных клеток и си­стем организма.

Ведущую роль в установлении взаимосвязи генетических процес­сов на уровне целостного организма играет взаимодействие нервной и эндокринной систем. Это взаимодействие настолько согласованно, что иногда говорят о единой нейроэндокринной системе, подразуме­вая объединение нервной и эндокринной систем в процессах регуля­ции жизнедеятельности организма.

Нейроэндокринная регуляция есть результат взаимодействия нервной и эндокринной систем. Она осуществляется благодаря влиянию высшего веге­тативного центра мозга — гипоталамуса — на расположенную в мозге желе­зу — гипофиз, образно именуемую «дирижером эндокринного оркестра». Ней­роны гипоталамуса выделяют нейрогормоны (рилизинг-факторы), которые, поступая в гипофиз, усиливают (либерины) или тормозят (статины) биосин­тез и выделение тройных гормонов гипофиза. Тройные гормоны гипофиза, в свою очередь, регулируют активность периферических желез внутренней сек­реции (щитовидной, надпочечников, половых), которые в меру своей активно­сти изменяют состояние внутренней среды организма и оказывают влияние на поведение.

Гипотеза нейроэндокринной регуляции процесса реализации ге­нетической информации предполагает существование на молекуляр­ном уровне общих механизмов, обеспечивающих как регуляцию ак­тивности нервной системы, так и регуляторные воздействия на хро­мосомный аппарат. При этом одной из существенных функций нервной системы является регуляция активности генетического аппарата по принципу обратной связи в соответствии с текущими нуждами орга­низма, влиянием среды и индивидуальным опытом. Другими слова­ми, функциональная активность нервной системы может играть роль фактора, изменяющего активность генных систем.

Экспериментальные доказательства в пользу гипотезы были получены в опытах на мышах. В частности, было установлено, что изменение генной ак­тивности в клетках роговицы глаза может возникать по условно-рефлектор­ному принципу, т.е. в ответ на условный сенсорный стимул, ранее связанный с болевым раздражителем.

Схема эксперимента была такова. У мышей вырабатывали оборонитель­ный условный рефлекс на световой сигнал, подкрепляемый электрическим током. Под действием электрического тока в роговице глаза уменьшается частота делений ядра клетки (митозов) и вызванных рентгеновским излуче­нием структурных изменений (аберраций) хромосом. После выработки ус­ловного рефлекса изолированное действие условного раздражителя (свето­вого стимула) вызывало изменения показателей, характеризующих уровень митозов в клетке и частоту хромосомных аберраций, аналогичные действию тока. Предъявление дифференцировочного раздражителя (стимула, близкого по своим параметрам к условному) не оказывало влияния ни на частоту ми­тозов, ни на частоту хромосомных аберраций [98].

Регулирующую роль нервной активности в реализации генети­ческой информации подтвердили также исследования Л.В. Крушинс-кого с сотрудниками [87]. Они установили, что проявление ряда ге­нетически детерминированных поведенческих актов зависит от уров­ня возбуждения ЦНС. Экспериментально была выявлена отчетливая положительная связь между общей возбудимостью животного, про­явлением и степенью выраженности генетически обусловленных обо­ронительных рефлексов у собак. Иначе говоря, при низкой возбуди­мости нервной системы определенные генетически детерминирован­ные формы поведения могут и не обнаруживаться, но они проявляются по мере повышения нервной возбудимости.

О регулирующем влиянии уровня активности мозга на процессы реализации генетической информации свидетельствуют, кроме того, прямые корреляции между содержанием РНК в нейронах и уровнем возбуждения нервной системы. Во многих исследованиях было пока­зано, что сенсорная стимуляция, обучение, двигательная тренировка и другие воздействия, повышающие возбудимость нервной системы, сопровождаются увеличением содержания РНК в нервной ткани. Ус­тановлено также, что экспрессия генов у животных может меняться в зависимости от степени информационного разнообразия окружаю-

щей среды: она тем выше, чем более обогащенной в ходе развития является среда (28].

Таким образом, имеются основания полагать, что нервное воз­буждение, вызванное воздействиями среды, может существенно вли­ять на активность генов клеток, тканей, органов и организма в целом.

Главным, хотя, возможно и не единственным, звеном, осуществ­ляющим взаимодействие между ЦНС и генетической системой, явля­ются гормоны. Во-первых, уровень активности гормонов зависит от функционального состояния ЦНС. Как уже отмечалось, взаимодей­ствие гипоталамуса и гипофиза обеспечивает ЦНС возможность вли­ять на уровень гормонов, которые производятся железами внутренней секреции (надпочечниками, щитовидной, половыми). Во-вторых, гор­моны рассматриваются как специфические индукторы функциональ­ной активности генов [34, 105]. Экспериментально установлена воз­можность гормональной регуляции экспрессии и активности генов. Гормоны выступают в качестве посредников в регуляции транскрип­ции генов. Иначе говоря, гормоны, хотя, возможно, и не только они, служат материальным связующим звеном между ЦНС (мозгом) и ген­ной системой организма.

Особенно наглядно роль гормонов в регуляции генной активности выступает в исследованиях влияния эмоционального стресса на гене­тические процессы.

Стресс представляет собой неспецифическую реакцию, обусловливаю­щую привлечение энергетических ресурсов для адаптации организма к но­вым условиям. При действии стрессогенного стимула сигналы из анализа­торных отделов коры поступают в гипоталамус. Гипоталамус передает сиг­нал гипофизу, в результате чего возрастает синтез гормонов и их выброс в кровь. Существуют три основные «эндокринные оси», участвующие в реакци­ях такого типа: адрено-кортикальная, соматотропная и тироидная. Они связа­ны с активизацией надпочечников и щитовидной железы. Показано, что эти оси могут быть активизированы посредством многочисленных и разнообраз­ных психологических воздействий.

В работах видного генетика Д. К. Беляева и его сотрудников [11, 12] установлено, что у мышей под воздействием эмоционального иммо-билизационного стресса, т.е. стресса, вызванного ограничением дви­жения, существенно изменяется способность к воспроизведению по­томства. Причем, как оказалось, мыши различных генетических ли­ний по-разному реагируют на стресс. Об этом свидетельствует тот факт, что при сравнении показателей воспроизводства в обычных условиях и при стрессе меняются ранги животных разных генотипов в отноше­нии воспроизводительной функции. Иными словами, животные, бо­лее продуктивные в обычных условиях, становятся менее продуктив­ными при стрессе, и наоборот. Следовательно, стресс изменяет внут-рипопуляционную генетическую изменчивость, и селективная ценность

животных разных генотипов в нормальных условиях и при стрессе оказывается неодинаковой.

Установлено также, что эмоциональный стресс влияет на частоту рекомбинационного процесса, а также на индукцию доминантных аллелей. В прямых исследованиях продемонстрировано влияние гор­монов коры надпочечников (кортикостероидного комплекса) на экс­прессивность и проявляемость (пенетрантность) некоторых конкрет­ных генов у мышей. Имеются также доказательства влияния некото­рых гормонов, в первую очередь стероидов, на активность генома в мозге. Исследователи полагают, что возникшие при стрессе под влия­нием гормонов изменения генной активности могут наследоваться.

По мнению Д. К. Беляева, совокупность этих данных свидетель­ствует о наличии прямой и обратной связи между мозгом и генами. Ключевая роль здесь принадлежит стрессу, играющему роль внутрен­него механизма регуляции наследственной изменчивости и эволюци­онного процесса. По отношению к организму как к целому стресс выступает в качестве фактора, изменяющего активность генома. Стрес-сирование модифицирует и интегрирует деятельность четырех уров­ней: генного, эндокринного, нервного и психического. С точки зре­ния Д.К. Беляева, эмоциональный стресс является важнейшим регу­лятором активности генов не только в индивидуальном развитии, но и в эволюции.

3. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ МЕТАБОЛИЗМА ЦНС И ИНДИВИДУАЛЬНО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ

По современным представлениям, генетическая изменчивость структур и функций мозга может влиять на межиндивидуальную из­менчивость психики человека. Учитывая множественность факторов, которые модулируют уровень функциональной активности нервной системы и множественность биохимических звеньев, опосредующих эти влияния, есть все основания полагать, что генетически обуслов­ленные различия в психике могут иметь свои истоки на разных уров­нях реализации индивидуальных особенностей генотипа.

В общем виде уровни проявления и изучения генетической измен­чивости мозга можно схематически представить так, как показано на рис. 12.1.

По-видимому, существует значительный полиморфизм по мно­гим структурным и регуляторным генам, в результате которого воз­никают генетически обусловленные различия в деятельности фер­ментных систем организма в целом и мозга в частности. Эти различия определяют индивидуальные особенности метаболизма в ЦНС. Так, например, установлена генетическая детерминированность индиви­дуальных различий по уровню активности для некоторых ферментов, связанных с обменом медиаторов (моноаминооксидазы, катехола-

Рис. 12.1. Возможные уровни исследования генетической изменчивости функции мозга [по: 159].

Сплошной контур — уровень, на котором может наблюдаться генетическая из­менчивость; пунктирный контур — метод исследования.

минотрансферазы и др.). Причем есть указания, что биохимическая изменчивость ферментов определенным образом связана с индивидуальными особенностями биоэлектрической активности мозга (см. гл. XIII).

Уже есть прямые экспериментальные доказательства того, что наследственный биохимический полиморфизм мозга может быть связан с индивидуальными особенностями психики и поведения. Так, в известных исследованиях М. Закермана [460] изучалась тен­денция человека к поиску или избеганию новых переживаний, а так­же стремление к физическому и социальному риску. Эту склонность определяют как «поиск ощущений». С помощью специального опрос­ника можно оценить потребности человека в новизне, сильных и острых ощущениях, толерантность к однообразной, монотонной де­ятельности и т.д.

При оценке внутрипарного сходства 233 пар МЗ и 138 пар ДЗ близнецов по шкале «поиска ощущений» были получены корреля­ции 0, 60 для первых и 0, 21 для вторых. Коэффициент наследуемости составил 0, 78.

Установлено, что индивидуальный уровень потребности в ощу­щениях имеет свои биохимические предпосылки или корреляты. Сте­пень потребности в ощущениях отрицательно связана с уровнем сле­дующих биохимических показателей: моноаминооксидазы (МАО), эндорфинов и половых гормонов.

Функция моноаминооксидазы заключается в контроле и ограничении уровня некоторых медиаторов, в частности норадреналина, дофамина. Эти медиаторы обеспечивают функционирование нейронов катехоламиноэрги-ческой системы, имеющей отношение к регуляции эмоциональных состоя­ний индивида. Если содержание МАО в нейронах оказывается сниженным (по сравнению с нормой), то ослабляется биохимический контроль за дей­ствием указанных медиаторов. Эндорфины — продуцируемые в мозге био­логически активные вещества (эндогенные пептиды) — снижают болевую чувствительность и успокаивающе влияют на психику человека. Половые гормоны (андрогены и эстрогены) связаны с процессами маскулинизации и феминизации.

Другими словами, индивиды, у которых имеет место наследственно обусловленное снижение МАО, эндорфинов и половых гормонов, с большей вероятностью будут склонны к формированию поведения риска. Есть некоторые свидетельства того, что помимо перечисленных имеются и другие биохимические различия между индивидами с раз­ным уровнем потребности в ощущениях. Этот пример позволяет наде­яться, что в дальнейшем будут обнаружены генетически обусловлен­ные биохимические различия, создающие условия для формирования других устойчивых индивидуально-психологических особенностей.

Основания для такого прогноза существуют, и они связаны, в первую очередь, с развитием новых научных направлений. К числу последних относится биохимическая генетика мозга, в задачу кото­рой входит изучение общих закономерностей метаболизма в ЦНС. Однако еще основоположник концепции биохимической индивиду­альности Р. Уильяме [153] подчеркивал исключительное разнообра­зие биохимической изменчивости человека, указывая, что в одном индивиде редко воплощаются все средние значения. Изучение инди­видуальных различий в метаболизме стало особенно актуальным в связи с появлением такой области исследований, как фармакогенетика.

Фармакогенетика — область изучения генетических и биохимических фак­торов, обусловливающих индивидуальные различия в чувствительности к ле­карственным препаратам. Например, через некоторое время после введения одинаковой дозы препарата его уровень в крови у разных людей может раз­личаться более чем в 20 раз, причем эти различия имеют весьма устойчивый характер [7, 348].

По представлениям Р. Пломина и Р. Дитриха [365], прогресс в изучении генетических предпосылок формирования индивидуально-психологических особенностей человека связан с дальнейшим син­тезом психогенетики и нейрофармакогенетики. Причем наряду с вы­явлением общих усредненных закономерностей необходимо изучать межиндивидуальную изменчивость на популяционном уровне. В ко­нечном счете это должно привести к созданию особого междисцип­линарного направления в исследовании человека — «психонейрофар-макогенетики».

Установление общих закономерностей в совокупности с межин­дивидуальной изменчивостью биохимических механизмов представ­ляет собой перспективу исследований в генетике мозга, поскольку ведет к раскрытию глубинных опосредующих механизмов (норматив­ных и индивидуализированных), наиболее тесно связанных с прямы­ми продуктами действия генов. Однако следует иметь в виду, что ус­пехи в изучении генетического полиморфизма, влияющего на мозг, вряд ли позволят исчерпывающим образом объяснить все стороны поведения человека, поскольку детерминанты поведения и психики не могут быть сведены к набору биохимических «ключей».

Роль генетических факторов в формировании ЦНС изучается на клеточном, морфофункциональном и системном уровнях. Первый свя­зан с генетической детерминацией функций клеточных элементов и нервной ткани, второй — морфологических и функциональных осо­бенностей отдельных образований, из которых состоит головной мозг, третий — организации функциональных систем, лежащих в основе поведения и психики. Каждый генетический процесс в организме про­текает не изолированно, а под контролем ряда соподчиненных сис­тем — генной системы клетки, систем ткани, органа и, наконец, организма.

Гипотеза нейроэндокринной регуляции процесса реализации генетической информации предполагает существование на моле­кулярном уровне общих механизмов, обеспечивающих как регуля­цию активности нервной системы, так и регуляторные воздействия на хромосомный аппарат. Важными посредниками, осуществляю­щими взаимодействие между ЦНС и генной системой, являются гормоны.

По-видимому, существуют генетически обусловленные биохими­ческие различия в метаболизме ЦНС, которые создают предпочти­тельные условия для формирования некоторых устойчивых индивиду­ально-психологических особенностей.

Глава XIII

ПРИРОДА МЕЖИНДИВИДУАЛЬНОЙ ВАРИАТИВНОСТИ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА: ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАММА

Биоэлектрическая активность мозга включает разные виды фено­менов, но в генетических исследованиях нашли применение два ос­новных: электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и вызванные потенциалы (ВП).