Причины и механизмы развития миокардиальной формы сердечной недостаточности

Патофизиология СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность (СН) — состояние, при котором сердце не может эффективно перекачивать кровь из венозного русла в артериальное. Это нарушение насосной функции сердца. СН выявляется у 4 % лиц в возрасте старше 50 лет. Хроническая СН — одна из самых частых причин смертности больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным Фрамингемского исследования (включено более 5 000 мужчин и женщин), в течение 6 лет после установления диагноза СН умерли 82 % мужчин и 67 % женщин, что в 6–7 раз превышает показатели смертности в той же возрастной группе в общей популяции.

Классификация сердечной недостаточности

1. По темпу развития — острая, подострая и хроническая СН.

2. По преимущественной локализации поражения — левожелудочковая, правожелудочковая и смешанная СН.

3. По преимущественно нарушаемой фазе сердечного цикла — систолическая и диастолическая СН.

4. По эффективности механизмов компенсации — компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная СН.

5. По этиологии — миокардиальная, перегрузочная и смешанная формы СН.

Причины и механизмы развития миокардиальной формы сердечной недостаточности

При основных вариантах миокардиальной формы СН имеется первичное поражение сократительного миокарда. Оно может быть результатом развития воспалительного процесса в миокарде инфекционного, токсического или иммуноаллергического генеза (инфекционный или токсический миокардит), нарушения коронарного кровообращения, ведущего к ишемии и тяжелой гипоксии сердечной мышцы, авитаминозов, приводящих к нарушению метаболизма миокарда, кардиосклероза, кардиомиопатии и т.п.

Для нормального сокращения сердечной мышцы необходимы три условия:

1) полноценное энергообеспечение;

2) целостность и нормальное функционирование сократительного аппарата;

3) своевременный приход импульса (ПД) по волокнам проводящей системы.

В условиях патологии может нарушаться любой из вышеперечисленных факторов, обеспечивающих нормальную деятельность сердца, и соответственно выделяют:

- энергодефицитную форму СН;

- СН, возникающую при поражении сократительных структур;

- ритмогенные формы СН.

Энергодефицитная форма сердечной недостаточности

Основным энергетическим субстратом для кардиомиоцитов являются полиненасыщенные жирные кислоты, распад которых дает 75 % энергии, необходимой для всех видов деятельности клетки. Жирные кислоты в миокарде подвергаются β ‑ окислению с образованием ацетил-коэнзима А, который затем сгорает с цикле Кребса до СО₂ и Н₂О. При этом акцептором электронов в дыхательной цепи является кислород. Вторым источником энергии в миокарде является глюкоза, которая сначала подвергается анаэробным превращениям в процессе гликолиза, а образующиеся при этом триозы (молочная и пировиноградная кислоты) сгорают в цикле Кребса. Следовательно, одной из причин нарушения энергообеспечения миокарда является дефицит энергетических субстратов (жирных кислот и глюкозы).

Сердце является исключительно аэробным органом и в условиях аноксии (в отсутствии кислорода) быстро останавливается. Постоянный приток кислорода с кровью по коронарным сосудам обеспечивает протекание окислительно-восстановительных реакций в митохондриях кардиомиоцитов, освобождение энергии при разрыве внутримолекулярных связей и ее аккумуляцию в виде АТФ (сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования). Отсюда следует, что важнейшим звеном нарушения энергообеспечения миокарда является дефицит кислорода — гипоксия сердечной мышцы. Чаще всего это циркуляторная гипоксия, возникающая при коронарной недостаточности. Однако причиной недостатка кислорода может являться тяжелая системная гипоксия любого генеза — гипоксическая (дыхательная), кровяная (гемическая) или гистотоксическая гипоксия, обусловленная блокадой тканевых окислительно-восстановительных ферментов, что может наблюдаться при отравлении цианидами или действии некоторых бактериальных токсинов (стафилококкового, дифтерийного). Поскольку важнейшие процессы биологического окисления субстратов и окислительного фосфорилирования протекают в митохондриях, любые патогенные факторы, приводящие к поражению (набуханию) митохондрий могут явиться причиной дефицита энергии в кардиомиоцитах. К таким факторам относятся ионизирующее излучение, разобщающие яды (динитрофенол), тяжелый внутриклеточный ацидоз. Разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях может происходить при действии продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), необычных метаболитов катехоламинов (адренохром), образующихся при хроническом стрессе, при избытке тироксина, а также при накоплении Са²⁺ в митохондриях.

Нарушение энергообеспечения процесса сокращения сердечной мышцы может наблюдаться при поражении креатинкиназной системы в кардиомиоцитах. Эта система осуществляет транспорт энергии из мест ее образования (митохондрии) к местам ее потребления (сократительные белки). Образование АТФ происходит в митохондриях за счет фосфорилирования АДФ. Образовавшиеся молекулы АТФ с помощью фермента АТФ-АДФ-транслоказы переносятся из матрикса митохондрий в межмембранное пространство. Наружная мембрана митохондрий непроницаема для АТФ. Перенос энергии осуществляет особая транспортная система. На наружной мембране митохондрий молекула АТФ взаимодействует с креатином (Кр) с образованием креатинфосфата (КрФ) и АДФ. АДФ возвращается в митохондрии для повторного фосфорилирования в АТФ, а КрФ, являющийся промежуточным макроэргом, отправляется к сократительным белкам. Здесь имеет место обратная реакция: КрФ взаимодействует с АДФ с образованием АТФ и свободного Кр. Креатин возвращается в митохондрии, где используется для образования новой молекулы КрФ, а АТФ может гидролизоваться головками миозина, обладающими АТФазной активностью, с освобождением энергии, необходимой для мышечного сокращения. Прямая и обратная креатинкиназные реакции могут быть представлены следующим образом:

КК₁

в митохондриях: АТФ + Кр КрФ + АДФ

КК₂

в сократительном аппарате: КрФ + АДФ Кр + АТФ

Катализируют процесс два изофермента креатинкиназы (КК₁ и КК₂). Патология креатинкиназной системы может быть связана со снижением активности фермента. Этому способствуют тяжелый внутриклеточный ацидоз, действие блокаторов сульфгидрильных групп (соли тяжелых металлов, бактериальные токсины). Креатин синтезируется в печени и в почках и далее транспортируется в миокард. Возможен дефицит креатина в сердечной мышце вследствие нарушения его синтеза и транспорта в кардиомиоциты.

Наличие креатинкиназной системы в кардиомиоцитах является хорошим примером компартментализации вещества и энергии в клетке. Иными словами, клетка разделена мембранами на отдельные отсеки (компартменты), выполняющие различные функции. Непременным условием полноценного функционирования клетки является хорошо организованный обмен веществом, энергией и информацией между отдельными внутриклеточными компартментами. Нарушение этих внутриклеточных связей может явиться одним из механизмов, ведущих к патологии.

Итак, первый вариант миокардиальной формы сердечной недостаточности связан с нарушением энергообеспечения сердечной мышцы.

Форма СН, связанная с нарушением сократительного аппарата кардиомиоцитов и процессов сокращения/расслабления

Сократительный аппарат кардиомиоцитов представлен двумя основными сократительными белками — актином и миозином. Белок миозин образует толстые нити, содержащие активные головки, обладающие АТФазной активностью. Белок актин образует тонкие нити, содержащие активные участки, способные связываться с головками миозина. Рассмотрим «расстановку сил» в диастоле, когда сердечная мышца находится в состоянии расслабления. Во время диастолы головки миозина заблокированы ионами магния и АТФ, а активные участки в молекуле актина заблокированы двумя белками: тропомиозином и тропонином. Тропомиозин — крупная молекула, которая, располагаясь на актине, закрывает (блокирует) его активные участки. Тропонин — небольшой белок, выполняющий 2 важные функции: он является рецептором для Са²⁺ и, соединяясь с тропомиозином, может изменять его конформацию, приводя к снятию блокады с активных участков в молекуле актина. В период диастолы концентрация свободного кальция в миоплазме очень низка и основные его запасы находятся в пузырьках саркоплазматического ретикулума (СПР). Итак, суть диастолы заключается в том, что сократительные белки кардиомиоцитов заблокированы, а кальций спрятан в пузырьках СПР.

Сокращение кардиомиоцитов (систола) запускается приходом потенциала действия (ПД) от пейсмекерных клеток синусного узла по проводящей системе к клеткам рабочего миокарда. ПД кардиомиоцитов, в отличие от ПД скелетных мышечных волокон, имеет особую форму: у него есть фаза « плато ». В эту фазу происходит активация потенциалзависимых Са²⁺-каналов сарколеммы, через которые в кардиомиоциты из внеклеточного пространства устремляется Са²⁺. Однако количество входящего в клетку Са²⁺ составляет лишь 20 % от того, что необходимо для изменения конформации молекул тропонина и снятия тропомиозинового блока с актина. Дополнительным источником Са²⁺ служит СПР, в цистернах которого Са²⁺ депонируется в связи с кальсеквестрином. Когда ПД, распространяясь по поверхности мышечного волокна, проникает вглубь клетки по мембранам Т-системы (поперечные каналы СПР), происходит увеличение концентрации Са²⁺ в щелевидном пространстве между сарколеммой Т-канальца и терминальной цистерной СПР. Локальное увеличение Са²⁺ приводит к активации ионных каналов терминальных цистерн СПР и Са²⁺ по концентрационному градиенту начинает поступать в миоплазму. Этот процесс называется кальцийиндуцированным высвобождением кальция. Важно отметить, что сердечная мышца отличается от скелетной тем, что ПД в сердечной мышце сам по себе, то есть при отсутствии поступления Са²⁺ в миоплазму извне, не может вызвать высвобождения Са²⁺ из внутриклеточного депо. Поэтому при низкой концентрации внеклеточного кальция сокращение сердечной мышцы нарушается.

Следовательно, за счет поступления Са²⁺ в клетку извне, а также его освобождения из внутриклеточных запасов происходит повышение концентрации свободного Са²⁺ в миоплазме. Са²⁺ является важнейшим сигнальным ионом, запускающим процесс сокращения кардиомиоцитов. Во-первых, Са²⁺ замещает Mg²⁺ в головках миозина, вызывая активацию головок и стимулируя их способность гидролизовать АТФ. Во-вторых, Са²⁺ соединяется с тропонином и снимает тропомиозиновый блок с актина. В-третьих, Са²⁺ активирует фосфорилазу-В-киназу, вызывающую отщепление молекулы глюкозы от гликогена с ее последующим включением в метаболизм с образованием дополнительной порции энергии. Далее головки миозина соединяются с активными участками в молекуле актина с образованием актомиозиновых мостиков. Последние за счет гидролиза АТФ совершают «гребущие» движения, приводя к взаимному скольжению нитей актина и миозина. Это и есть мышечное сокращение.

Таким образом, мы рассмотрели работу сократительного аппарата кардиомиоцитов в условиях нормы. В условиях патологии возможны несколько ситуаций, приводящих к нарушению работы этой сократительной машины.

1. Нарушение регулярного обновления сократительных белков кардиомиоцитов под контролем генетического аппарата клетки. Это возможно при действии непосредственно на генетический аппарат (ДНК) или белоксинтезирующую систему кардиомиоцитов вирусов, бактериальных токсинов, разнообразных токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

2. Снижение АТФ-азной активности головок миозина, приводящее к уменьшению гидролиза АТФ и дефициту энергии, необходимой для мышечного сокращения и работы мембранных ионных насосов. Это может наблюдаться при тяжелом внутриклеточном ацидозе, блокаде SH-групп головок миозина, например, солями тяжелых металлов, при действии ряда бактериальных токсинов, экзо- и эндогенных токсических субстанций (билирубин, фенол и т.п.).

3. Блокада Са-связывающих участков в молекуле тропонина, которая возникает при тяжелом внутриклеточном ацидозе. Ионы водорода конкурируют с кальцием за участки связывания в тропонине. При этом повышение внутриклеточной концентрации кальция, возникающее при приходе ПД, не ведет к снятию тропонин-тропомиозинового блока с актина, и в миокарде возникают участки асистолии.

4. Образование поперечных сшивок между актиновыми и миозиновыми нитями в волокнах миокарда по мере старения организма, ограничивающих взаимное скольжение нитей и, следовательно, ведущих к уменьшению сократительной способности сердечной мышцы.

5. Уменьшение кальциевых запасов в цистернах СПР приводит к тому, что ПД не вызывает достаточного для изменения конформации тропонина увеличения уровня Са²⁺. Причиной обеднения саркоплазматического пула Са²⁺ может быть недостаточная накачка его в цистерны СПР во время мышечного расслабления.

6. На работе сердца отражается состояние систем, регулирующих общий кальциевый гомеостаз организма: баланс паратгормона и тирокальцитонина, а также метаболизм витамина Д.

Говоря о механизмах мышечного сокращения, нельзя обойти вниманием процесс расслабления сердечной мышцы и возможные механизмы его нарушения. Суть расслабления кардиомиоцитов заключается во включении ряда механизмов, приводящих к уменьшению содержания свободного кальция в миоплазме.

1. Включается Са²⁺-насос (Са²⁺-АТФаза) СПР и Са²⁺ закачивается в пузырьки СПР.

2. Включается Na⁺/Ca²⁺-обменный механизм сарколеммы, использующий Na⁺‑ электрохимический градиент, направленный внутрь клетки, как источник энергии для выведения Са²⁺ наружу. При этом три иона Na поступают в клетку в обмен на один ион Са. Концентрация ионов Na поддерживается за счет работы Na⁺/K⁺-АТФазы.

3. Включается Са²⁺-насос (Са²⁺-АТФаза) сарколеммы, удаляющий кальций из миоплазмы во внеклеточное пространство.

Как можно видеть, расслабление кардиомиоцитов связано с работой насосных систем и, следовательно, требует затрат энергии, вовлечения ферментов-транспортеров и определенной структурной организации каналов транспорта. В условиях патологии может снижаться мощность мембранных ионных насосов, удаляющих избыток Са²⁺ из миоплазмы кардиомиоцитов. Избыток Са²⁺ начинает поступать в митохондрии. Однако это неудачный путь утилизации Са²⁺, так как он ведет к разобщению дыхания и окислительного фосфорилирования, и, следовательно, к дефициту АТФ. При этом включаются механизмы энергодефицитной формы миокардиальной недостаточности.

Поскольку АТФ является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза фосфофруктокиназы, при дефиците АТФ (и накоплении АДФ) активируются анаэробные процессы в клетке, накапливаются конечные продукты гликолиза и возникает сдвиг pH миоплазмы в кислую сторону. В условиях ацидоза, как уже отмечалось, уменьшается АТФазная активность миозиновых нитей и нарушается связывание Са²⁺ с тропонином.

При повышенной концентрации Са²⁺ в миоплазме возникает «дефект диастолы», то есть происходит неполное расслабление мышечных волокон. В случае сохранения высокой концентрации Са²⁺ мышечные волокна не расслабляются и в миокарде возникают участки контрактуры (стойкое сокращение без расслабления). Последнее ведет к нарушению насосной функции миокарда и развитию СН.

Ритмогенные формы сердечной недостаточности

Данный вид СН связан с нарушением поступления возбуждающих импульсов к клеткам сократительного миокарда (фибрилляция желудочкой, мерцательная аритмия, экстрасистолия и др.). При данных формах патологии может значительно уменьшаться или полностью прекращаться изгнание крови из полостей сердца в магистральные сосуды. Причиной тяжелых расстройств сердечного ритма могут быть:

- нарушение генерации ПД в пейсмекерных клетках;

- нарушение распространения импульса по проводящей системе сердца (блокады);

- возникновение гетеротопных очагов возбуждения в миокарде;

- нарушение распространения импульса по мышечной ткани сердца с возникновением обратных токов (re-entry).

Важным фактором, предрасполагающим к развитию сердечных аритмий, является нарушение электролитного баланса в ткани сердца.

Подробнее о патогенезе аритмий см. в разделе «Нарушения сердечного ритма».