Эритропоез бұзылыстарынан дамитын (дизэритропоездік) анемиялар

Сү йек кемігінде эритроциттердің ө ндірілуі кө птеген ық палдармен реттелінеді. Онда қ ан ө ндіретін бағ аналық жасушаларғ а фибробластардан, эндотелий жасушаларынан, остеобластардан жә не май жасушаларынан тұ ратын тіректік (стромалық) жасушалар жақ ын орналасады. Қ ан ө ндіретін жасушалар сұ йық гемопоездік ө су факторларын жә не мембранамен байланысқ ан жабыстырғ ыш (адгезиялық) молекулаларды қ ажет етеді. Гемопоездік ө су факторлар (ГӨ Ф), немесе колония қ ұ рылуын сергітетін фактор сү йек кемігінің стромалық жасушаларында, Т-лимфоциттері мен моноциттерде ө ндіріледі. Колония қ ұ рылуын сергітетін фактордың (КҚ СФ) біразы, мә селен, интерлейкин-6, гранулоциттер мен макрофагтардың колония қ ұ руын сергітетін фактор (ГМ-КҚ СФ), бағ аналық жасуша факторы (БЖФ) аз мө лшерде стромалық жасушалармен ұ дайы ө ндіріліп тұ рады. Бұ лар жә не Т-лимфоциттерінде ө ндірілетін интерлейкин-3 эритропоэздің бастапқ ы сатыларында маң ызды реттеуші ә сер етеді. Оның соң ғ ы сатыларында арнайы ширатқ ы болып, гипоксия кезінде кө птеген тіндерде, ә сіресе бү йректе, бауырда жә не сілекей бездерінде ө ндірілетін, эритропоетин есептеледі.

Сонымен қ атар алдың ғ ы гипофиздің гормондары (АКТГ, ТТГ), қ алқ анша бездің гормондары (Т₃, Т₄), катехоламиндер мен андрогендер, простагландиндер (ПГЕ₁, ПГЕ₂) жә не симпатикалық жү йке жү йесі эритропоэзғ а бейспецификалық ширатқ ы ә сер етеді.

Эритроциттердің ө ндірілуіне ә йелдердің жыныстық гормондары - эстрогендер мен парасимпатикалық жү йке жү йесі тежегіш ә сер етеді.

Ересек адам денесінде 2 кг-дай (25-30 х 10¹²) эритроцит болады. Олардың орташа тіршілік ұ зақ тығ ы 110-130 тә уліктен аспайтын болғ андық тан сү йек кемігінде ә рбір сағ ат сайын 10¹⁰ эритроциттер ө ндіріліп тұ рады. Гипоксия кезінде бұ л кө рсеткіш бірнеше есе артады. Организмдегі эритроциттердің саны олардың ө ндірілуі мен ыдырауының жылдамдық арақ атынасымен реттелінеді.

Эритроидтық қ атардағ ы ең жас аналық жасушаларды, ө сіп-ө нетін жә не ө сіп-ө нбейтін қ ұ рылымы бойынша танылатын жасушаларды, реткулоциттерді жә не эритроциттерді біріктіретін жү йені эритрон дейді. Бұ л жү йеге проэритробластар, базофилдік, полихромтофилдік, оксифилдік эритробластар, ретикулоциттер мен жетілген эритроциттер жатады (-сурет).

Сү йек кемігінде кө п бағ ытта дамитын бағ аналық жасушаның бө лініп кө беюінен миелопоездің колония қ ұ ратан бірлігінен эритроциттер ө ндіріледі. Эритропоез реттелуінде эритропоетиннің маң ызы ө те зор. Эритропоетин гликопротеидтік гормон, қ анда α ₂-глобулинге жатады. Тіндік гипоксия эритропоетин ө ндірілуін арттырады. Ол сү йек кемігінде эритрокариоциттердің жалпы мө лшерін, шеткері қ анда ретикулоциттердің санын кө бейтеді. Эритробластардың ө ндірілуі жеткілікті мө лшерде эндогендік эритропоетин болғ анда ғ ана болады. Олай болмағ анда олар апоптозғ а ұ шырайды. Эритропоетиннің ә сері оғ ан сезімтал жасушалық рецепторлар арқ ылы болады. Бұ л рецепторлар эритроциттердің колония қ ұ ратын бірлігінде, проэритробластарда жә не базофилдік эритробластарда кө п болады. Эритропоетин ө зіне сезімтал рецепторлармен байланысқ аннан кейін бұ л жасушалардың апоптозғ а ұ шырауынан сақ тандырады, дә рменсіз эритропоезді кемітеді. Жетілген эритроциттер кейлон бө ліп шығ арады. Оның ә серінен эритроциттердің колония қ ұ ратын бірлігінің ө сіп-ө нуі тежеледі.

Эритроциттер мен гемоглобин тү зілуі ү шін темір (тә улігіне 20-25 мг), нә руыздар, В₁₂-витамині, Кастлдың ішкі антианемиялық факторы, фолий қ ышқ ылы, В₂ жә не В₆ витаминдер, пантотен қ ышқ ылы, мыс, мырыш, кобальт, марганец т. б. заттар қ ажет.

Эритропоездің бастапқ ы сатыларында жасуша мембранасында I- жә не II- кластардағ ы HLA антигендері, CD34 корецепторы, трансферриннің рецепторы - CD71, миелоидтық жас антиген CD33, Rh (резус)-антиген жә не эритропоетиннің аздағ ан рецепторлары пайда болады. Азды-кө пті жетілген эритроциттердің колония қ ұ ратын бірлігінің эритропоетинге сезімталдығ ы ө те жоғ ары болады жә не ол эритропоетиннің, трансферриннің рецепторлары, арнайыланғ ан нә руыз гликофорин А ө ндірілуін кү шейтеді. Гликофорин А – гликопротеиндерге жатады. Ол эритроциттердің мембранасында болады жә не олардың ө зара жабысып қ алуынан (агрегациясынан) сақ тандырады.

Эритробластардың кө пшілігі полихроматофилдік эритробластың соң ғ ы даму сатыларында ядросынан айырылады. Ядросын жоғ алтқ аннан соң эритробластар ретикуло-циттерге айналады. Қ ан жағ ындысында ретикулоциттер полихроматофилдік тү с қ абылдайды жә не іштерінде митохондрийлар мен рибосомалардың шоғ ырларынан тұ ратын нә зік тү йіршікті торшалар болады. Сү йек кемігінде тә улігіне 3х10⁹ ретикулоциттер ө ндіріледі. Бұ лар сү йек кемігінде жә не шеткері қ анда ү ш тә уліктей уақ ыт жетіледі. Жетілмеген ретикулоциттерде рибосомалар, митохондрийлар, Гольдж аппараты кө птеп сақ талады жә не оларда, ДНК молекуласы болмауына қ арамай, липидтер, пуриндер жә не аздап гемоглобин тү зу қ абілеті сақ талғ ан болады.

- Сурет. Эритроциттердің даму сатылары.

1-эритроциттердің колония қ ұ ратын бірлігі, 2-проэритробласт, 3-базофилдік эритробласт, 4-полихроматофилдік эритробласт, 5-оксифилдік эритробласт, 6-эритроцит.

Ретикулоциттерде АТФ тү зілуі, митохондрийларында анаэробтық гликолиз ү рдісімен қ атар, аэробтық тотығ у арқ ылы қ амтамасыз етіледі. Олардың сыртқ ы беттерінде жетілген эритроциттерге тә н молекулалар (гликофорин А, қ ан топтары мен резус фактордың антигендері, трансферриннің рецепторы) болады. Кө птеген ферменттер (пируваткиназа, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа, каталаза, ангидраза) жә не майда талшық тар ретикулоциттерде жетілген эритроциттерден де артық болады. Ретикулоциттердің соң ғ ы даму сатыларында олар АТФ тү зу ү шін оттегіні пайдалану жә не гемоглобин тү зу қ абілеттерінен айырылады.

Ересек адамдардың шеткері қ анында эритроциттердің саны 4 - 5•10¹²/л, гемоглобиннің дең гейі 130-165 г/л (13-16, 5 г%). Ә йелдерде, еркектерге қ арағ анда, бұ л кө рсеткіш біршама азырақ болады.

Эритроциттердің атқ аратын міндеттемелері:

● эритроцит массасының 95%-ы гемоглобиннің ү лесіне тиетін болғ андық тан тыныстық қ ызмет атқ арады. Гемоглобин – тыныстық пигмент, кү рделі нә руыз – хромопротеиндерге жатады. Оның нә руыздық бө лігі глобин, нә руыздарғ а жатпайтын, темір иондарын байланыстыратын бө лігі, гем делінеді. Гемоглобиннің қ ұ рамындағ ы гемнің ә рбір молекуласы 4 молекула О₂ байланыстырады. Ә рбір эритроцитте, кейбір мә ліметтер бойынша 280 миллион, басқ а деректер бойынша 400-600 миллион, гемоглобин молекуласы болады.

Кө мірқ ышқ ылы газының 70%-ы тіндерден ө кпеге глобин молекуласымен тасымалданады. Оның қ алғ ан бө лігі Н₂СО₃ тү рінде қ ан сұ йығ ында еріген кү йде болады. Ересек адамда тыныштық жағ дайдың ө зінде ә рбір минут сайын 250 мл О₂, 200 мл СО₂ тасымалданады; Сонымен қ атар, гемоглобин, қ анда маң ызды буферлік жү йе болып, организмде қ ышқ ылдық -сілтілік ү йлесімділікті қ адағ алайды.

● эритроциттер тағ амдық заттардан аминқ ышқ ылдарын, липидтерді ас қ орыту жолдарынан, нейромедиаторларды, гормондарды жә не басқ а кө птеген ө німдерді ағ залар мен тіндерге тасымалдайды.

● эритроциттер иммундық ү рдістерге қ атысады, олардың мембранасында кө птеген антигендер, иммундық глобулиндердің Fc-бө лшегін жә не комплементті байланыстыратын рецепторлар болады. Сол себепті эритроциттер қ андағ ы антиденелермен, айналымдағ ы иммундық кешендермен байланысады. Иммундық кешендерді сорып алып, оларды жоятын бауыр мен кө кбауыр макрофагтарына тасымалдайды. Иммундық шиеленіс эритроциттердің сыртқ ы беттерінде болып, олардың бү ліністеріне ә келеді.

Эритроциттердің мембранасында 250-ден астам антигендер болады. Антиген эритроциттердің жетілуі мен нақ тылануын реттеуде маң ызды орын алады. Бұ л антигендердің ішінде АВО қ ан тобы жә не резус фактордың антигендері ғ ана жақ сы зерттелген. Резус-антиген, адамның жасы мен жынысына қ арамай жә не қ ан тобының антигендеріне байланысты болмай, эритроциттердің мембранасында орналасады. Қ ан тобының антигендері іштегі ұ рық дамуының 37 тә улігінде анық талады, ал резус-антиген 3-4 айлық ұ рық та ғ ана қ алыптасады.

● эритроциттер қ анның ақ қ ыштығ ына (реологиясына) жә не гемостазғ а ә сер етеді.

Эритроциттердің мембранасы тосқ ауылдық, тасымалдық, сорбциялық (ә сіресе Na, Fe микроэлементтеріне қ атысты), метаболизмдік қ ызметтер атқ арады. Онда тотығ улық жә не энергиялық ү рдістерді, иондар тасымалдануын, оттегінің бос радикалдарын ө ндіретін жә не бейтараптайтын, липидтердің асқ ын тотығ уын қ адағ алайтын ферменттер жү йесі бар.

Эритроциттердің міндеттемелерін атқ аруын қ амтамасыз ететін метаболизмдік ү рдістерге:

√ гликолиз;

√ пентоздық -фосфаттық тотығ у;

√ глутатион алмасу жү йесі;

√ пуриндер мен пиримидиндерді ыдырататын ферменттер;

√ АТФ-тә уелді катиондық насостар;

√ эритроцит мембранасының фосфолипидтік қ ұ рамына ә сер ететін ферменттер;

√ метгемоглобинді гемоглобинге ауыстыратын метгемоглобинредуктаза т.б. жатады.

Эритроциттердің тіршілігіне қ ажетті энергия глюкозаның гликолиздік жолмен ыдырауынан алынады. Эритроцит оттегіні тасымалдағ анымен оны энергия ө ндіру ү шін ө зі пайдаланбайды. Ө йткені жетілген эритроцитте аэробтық тотығ у ү рдісі ө тетін митохондрийлар болмайды. Гликолиз ү рдісі кезінде эритроциттерде, басқ а тіндерге қ арағ анда, 2, 3-дифосфоглицерин қ ышқ ылы кө п тү зіледі. Ол глобиннің β -тізбегімен байланысып, гемоглобиннің оттегіге ү йірлігін кемітеді, оттегінің тіндерге берілуін арттырады. Эритроцитте гликолиз ү рдісі бұ зылғ анда ол тіршілігін жоғ алтады, гемолиз дамиды. Гликолиз ү рдісіне қ атысатын ферменттердің ішінде пируваткиназа ферментінің тұ қ ым қ уатын ақ ауы ең жиі кездеседі.

Эритроциттерде ө те қ уатты антиоксиданттық ә сер ететін глутатион жү йесі болады. Оларда глюкозаның 30%-на дейіні пентоздық – фосфаттық жолмен тотығ ады. Осыдан эритро-цитте антиоксиданттық жү йенің қ ызмет атқ аруына қ ажетті негізгі ө нім НАДФ-Н₂ тү зілуі болады. Эритроциттің бұ л жү йесі олардың мембранасында липидтердің асқ ын тотығ уын жә не гемолиз туындататын екі валентті темір иондарының (Fe²⁺) радикалдары мен оттегінің бос радикалдары жиналып қ алуынан сақ тандырады. НАДФ-Н₂ тү зілуі жеткіліксіз болғ анда тотық қ ан глутатионның тотық сыздануы бұ зылады, липидтердің асқ ын тотығ уы артып кетеді, эритроциттер гемолизге ұ шырайды. Бұ ндай жағ дай эритроциттердің мембранасында глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа ферментінің жеткіліксіздігінен дамиды.

Асқ ын тотық ө німдерінің кө беюінен жә не гликолиздік ө німдермен жасуша қ ұ рылымдарының байланысуынан эритроциттер мен эндотелий жасушаларының мембранасы бү лінеді, эритроциттердің деформациялық қ абілеті тө мендейді. Осыдан майда қ анайналым жү йесінде бұ зылыстар болып, тіндік гипоксия дамиды. Тамыр қ абырғ аларының нә руыздық қ ұ рылымдары гликолиз ө німдерімен байланысудан тамыр жиырылуына ә келетін эндотелин-1 ө ндірілуі артады, тамыр ішінде қ ысым кө теріледі.

Адам қ анында 5%-ғ а дейін жас, 85%-ғ а дейін жетілген жә не 10%-дай қ артаю сатысындағ ы эритроциттердің тү рлері болады. Жас жә не жетілген эритроциттердің қ абығ ы қ атпарланғ ан, жұ мсақ, серпімділік қ асиеті жоғ ары болғ андық тан тар тесіктер арқ ылы ө ткенде ө здерінің сыртқ ы пішінін ө згертуге (деформациялық) бейімділігін жақ сы сақ тайды. Эритроциттердің қ абығ ында спектриннен, актиннен жә не солармен байланысқ ан пептидтерден тұ ратын, ө зара тығ ыз байланысатын торшалар болады. Спектрин цитоплазмада актині бар майда талшық тармен байланысып, эритроциттердің екі жағ ынан ойыстанғ ан, табақ ша тә різді болуын қ амтамасыз етеді. Эритроциттер мембранасының сыртқ ы беттерінде сиал қ ышқ ылы, фруктоза, галактоза кө п болуы нә тижесінде қ анда болатын меншік IgG-ді байланыстыратын мембранадағ ы рецепторлар бү ркеліп тұ рады. Содан бұ л эритроциттердің мембранасына IgG-байланыса алмайды, макрофагтармен фагоциттелінбейді, гемолизге ұ шырамайды. Қ артаю сатысындағ ы эритроциттердің кө лемі мен мө лшері кішірейеді, салыстырмалы тығ ыздығ ы артады, сыртқ ы қ абық тары тегістеледі, оларда гексокиназа, ә льдолаза, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа ферменттерінің белсенділігі, АТФ, галактоза, фруктозаның мө лшері азаяды. Бұ л эритроциттердің мембранасының майда тұ тқ ырлығ ы артады, серпімділігі мен деформациялық қ абілеті тө мендейді, олардың механикалық жә не осмостық тө зімділігі азаяды, гемолиз дамуына бейімділік пайда болады. Қ артаю сатысындағ ы эритроциттердің гормондарды жә не аминқ ышқ ылдарын тіндерге тасымалдау қ абілеті шектеледі. Олардың мембранасында сиал қ ышқ ылының мө лшері азаяды, теріс электр дә рмені тө мендейді. Осыдан эритроциттердің басқ а жасушалармен жанасуы жең ілдейді, мембрананың терең қ абаттарында орналасқ ан эритроциттердің, Томпсон-Фриденрайх жариялағ ан, Т-антигендері ашылып қ алады. Бұ л антигендерге меншік IgG- Fab бө лшегімен байланысады, оның Fc бө лшегіне келіп макрофагтар жабысады. Содан қ артаю сатысындағ ы эритроциттер макрофагтардың шабуылына ілігіп гемолизге тез ұ шырайды. Бұ л жасушалардың фагоциттелінуі жә не ыдырауы негізінен кө кбауырда болады.

Ұ зақ қ а созылғ ан қ ан жоғ алту, ірің ді жұ қ палар, организмнің сү лде уыттанулары кездерінде қ анайналымда эритроциттердің бү ліністік ө згерістерге ұ шырағ ан тү рлері пайда болады. Ө йткені бұ л жағ дайларда симпатикалық -адреналдық жү йенің белсенділігі тө мендейді, тіндерге, солардың ішінде сү йек кемігінің эритроидтық ө скіндеріне, жү йкелік-нә рленістік ық пал ә лсірейді. Сү йек кемігінде жасушалардың ө сіп-ө нуі жә не жетілуі темір иондарының тапшылығ ымен жә не темірге-тә уелді ферменттердің тө мен белсенділігімен қ абаттасады. Антиоксиданттық ферменттердің тү зілуі жеткіліксіздігінен эритроидтық қ атардағ ы жасушалардың мембранасында липидтердің асқ ын тотық ө німдері жиналады. Сол себепті мембрананың гликопротеидтерінде жә не иондық насостардың ә рекеттерінде ақ аулары бар жетілген эритроциттер ө ндіріледі. Олардың мембранасында иондық насостардың қ ызметтері бұ зылыстарынан сфероциттер, овалоциттер, стоматоциттер т.б. пайда болады. Қ анның оттегіге сыйымдылығ ы азаяды, шамалы гипоксия дамиды, эритроциттерде анаэробтық гликолиздің қ арқ ыны тым қ атты артады, артынан энергияның кө зі тез таусылады.

Пойкилоциттердің мембранасында жасырын антигендер ашылып қ алғ андық тан оларғ а қ арсы аутоантиденелердің тү зілуі артады. Бұ лар аутоанигенмен байланысуларынан комплемент жү йесі ә серленеді, эритроциттердің мембранасы бү лінеді. Пойкилоциттердің деформациялық қ абілеті тө мен болуынан олардың майда тамырлар арқ ылы ө туі қ иындайды, оларда қ ан ағ у жылдамдығ ы баяулайды. Содан гемдік гипоксия қ анайналымдық гипоксиямен ушығ ады. Пішіні ө згерген эритроциттер бү лінеді жә не олар қ анайналымнан аластанып, кө кбауырда ыдыратылады.

Сү йек кемігінде нә руыздар тапшылығ ы кезінде эритроциттердің ө ндірілуі жә не жетілуі бұ зылады. Оларда гексокиназа, ә лдолаза, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа т.б. ферменттердің тү зілуі азаяды жә не олардың белсенділігі тө мен болады. Содан гликолиздік ү рдістер тө мендеп, глюкозаның пайдаланылуы кемиді.

Гемоглобиннің тү зілуі сү йек кемігінде эритробластардың бастапқ ы даму сатыларында басталып ретикулоциттерде соң ғ ы рибосомалар жоғ алғ анғ а дейін жалғ асады. Қ алыпты эритропоез кезінде эритрокариоцит орташа есеппен 5 рет митоздық бө лінуге ұ шырайды. Осыдан бір эритробластан, ә рқ айсысының ішінде 27-31 пг гемоглобині бар, 32 эритроцит пайда болады. Базофилдік эритробластардың 5-10%-ы сү йек кемігінде апоптозғ а ұ шырап тіршілігін жоғ алтады. Осы жағ дайды дә рменсіз эритропоез дейді. Физиологиялық жағ дайда дә рменсіз эритропоез қ анда эритроциттердің қ ажетті мө лшерін ұ стап тұ ратын эритрон реттелуінің бір факторы болып есептеледі. Оның дең гейі апоптоз дамуының қ арқ ынын кө рсетеді.

Гемоглобин тү зілуі бұ зылғ анда эритроцитте гемоглобин азаяды, қ ан жағ ындысында гипохромдық эритроциттер пайда болады. Қ алыпты жағ дайда ересек адамдардың эритроциттерінде 95-98% HbA (ағ ылш. adult ересек), 2-3% HbA₂, 1-2% HbF (ағ ылш. foetus-ұ рық) болады. Жаң а туғ ан нә рестелерде HbF 70-90%-ғ а дейін жетеді, бала бір жасқ а жеткенде оның мө лшері қ атты азаяды.