Антибластомна резистентність.

На протязі життя людини кожний окремий його ген може бути мутований біля 10 млрд. разів. Зважуючи на це, викликає запитання не те, чому виникають пухлини, а те, чому вони зустрічаються так рідко. Це пояснюється наявністю потужної оборони, що має три лінії:

1. Антиканцерогенні механізми, що протидіють канцерогенним факторам:

· Інактивація печінкою і виведення нирками хімічних канцерогенів.

· Антиоксидантна система, що знешкоджує продукти радіолізу води, ліпідів і хінонів.

· α - і β -інтерферони та антитіла, що знешкоджують онкогенні віруси.

2. Антитрансформаційні механізми, що відновлюють ДНК після мутації та тим самим запобігають змінам геному або знешкоджують клітини зі зміненим геномом:

· Ферменти репарації ДНК.

· Механізм апоптозу.

3. Антицелюлярні механізми, що знешкоджують вже утворені пухлинні клітини:

· Імунні неспецифічні – натуральні кілери та макрофаги.

· Імунні специфічні – Т-кілери, імунні макрофаги.

· Неімунні – фактор некрозу пухлин, інтерлейкін-2, γ -інтерферон.

Всі ці механізми є достатньо ефективними лише за умови їх нормального функціонування. Пригнічення механізмів клітинного імунітету при стресі чи в старечому віці, або спадкова відсутність якогось з ферментів репарації ДНК призводять до різкого збільшення утворення пухлин. Нажаль, пухлини, що утворилися, мають здатність захищати себе від антибластомних механізмів.

Механізми захисту пухлин від імунного нагляду:

1. Антигенне спрощення (відсутність експресії антигенів головного комплексу гістосумісності).

2. Поява ембріональних антигенів.

3. Маскування антигенів полісахаридними капсулами.

4. Імунодепресивна дія пухлинних факторів.

5. Перевантаження імунної системи (високодозова толерантність).

6. Збільшення негативного заряду мембран пухлинних клітин.

Лекція д.м.н., професора Кришталя М.В.: Порушення вуглеводного обміну. Цукровий діабет

Вуглеводний обмін – сукупність процесів споживання, перетворення, новоутворення та утилізації вуглеводів, головним призначенням якого є підтримання постійної концентрації глюкози в крові в межах 3, 9-6, 1 ммоль/л. Це необхідно для нормального функціонування нейронів головного мозку, які за нормальних умов в якості енергетичного субстрату можуть використовувати тільки глюкозу, яку вони не здатні а ні депонувати, а ні утворювати в процесі глюконеогенезу.

При нормальному харчуванні вуглеводи складають ¾ харчового раціону і забезпечують 50% енергетичних потреб організму. Серед вуглеводів, що споживаються, частка моно- і дисахаридів не повинна перевищувати 25%, решта – полісахариди. Надлишок моно- і дисахаридів призводить до ожиріння, розвитку атеросклерозу і провокує маніфестацію цукрового діабету.

Вуглеводи не є незамінними речовинами, але при глюконеогенезі, який активується при зниженні рівня глюкози в крові, руйнуються білки і утворюється багато токсичних речовин, для знешкодження і виведення яких потрібна енергія і нормальне функціонування печінки і нирок.

Полісахариди крохмаль і глікоген розщеплюються ферментом аміла­зою до глюкози та мальтози в ротовій порожнині та тонкому кишечнику. Дисахариди сахароза, лактоза, мальтоза розщеплюються в тонкому кишечнику. Сахарозу розщеплює сахараза на глюкозу і фруктозу, лактозу (молочний цукор) – лактаза на глюкозу і галактозу, мальтозу – мальтаза на дві глюкози.

Найбільша кількість проблем виникає з порушеннями метаболізму лактози (5% в коров¢ ячому молоці) і фруктози.

Порушення перетравлення та всмоктування лактози у багатьох дорослих людей пов¢ язано з припиненням з віком експресії гену, що кодує лактазу, в 10% дорослих білих європейців і північно-американців, 70% – арабів, 80% – китайців, 95% – афро-американців. Спадковий дефіцит лактази або низька її активність призводить до неспроможності кишкового соку дитини розщеплювати молочний цукор, вміст якого у жиночому молоці дорівнює 6-7%. Таке явище називається непереносимістю лактози і призводить при вживанні молока до мальабсорбції, яка проявляється диспепсією.

Неспроможність біохімічних систем організму перетворювати галактозу на глюкозу внаслідок спадкового дефекту синтезу галактозо-1-фосфат-уридил-трансферази проявляється галактоземією. Вживання дитиною молока при цій патології призводить до накопичення галактози в крові та внутрішніх органах, що проявляється помутнінням кришталика, збільшенням печінки та затримкою розумового розвитку.

Непереносимість фруктози, яка пов'язана з аутосомно-рецесивною спадковою недостатністю фруктозо-1-фосфатальдолази, призводить до накопичення в тканинах фруктозо-1-фосфату, який блокує ферменти, що необхідні для розщеплення глікогену. Така патологія проявляється фруктоземією, фруктозурією, важкою гіпоглікемією з слабкістю, тремтінням, пітливістю, втратою свідомості при вживанні фруктових соків чи фруктів.

При недостатності фруктокінази виникає доброякісна фруктоземія та фруктозурія без суттєвих клінічних проявів.

Молекули глюкози та інших моносахаридів не здатні вільно проходити крізь ліпідний біслой мембран. Для їх транспорту необхідні спеціальні білки-переносники, які містять 492-524 амінокислоти та мають форму зигзага, що 12 разів перетинає мембрану.

Клітини тонкого кишечника і нефронів на апікальній мембрані містять натрій-залежний ко-транспортер моносахаридів (симпорт). Цей переносник транспортує глюкозу, фруктозу або галактозу за механізмом вторинно активного транспорту, тобто проти градієнта концентрації разом з іонами натрію, які переносяться за градієнтом концентрації, що створюється роботою Na⁺, K⁺-AТФази на базальній мембрані цих клітин. Натрій, що переміщується завдяки енергії АТФ, тягне за собою через клітинну мембрану моносахариди навіть при їх дуже низький концентрації.

Інші переносники глюкози, фруктози і, мабуть, галактози позначаються як GluT (glucose transporters, глюкозні транспортери) і забезпечують полегшену дифузію моносахаридів через клітинну мембрану за градієнтом концентрації:

· GluT-1 – міститься у великих кількостях в ендотелії судин мозку і в менших кількостях в інших органах і тканинах.

· GluT-2 – зустрічається в клітинах органів, які здатні не тільки всмоктувати, а й виводити глюкозу в кров (ентероцити тонкої кишки, гепатоцити та нефроцити). За умов ацидозу нирки виділяють більше глюкози, ніж печінка. У В-клітинах острівців Лангерганса цей переносник є сенсором глюкози.

· GluT-3 – має найбільшу спорідненість до глюкози і знаходиться в нейронах головного мозку.

· GluT-4 – інсулінозалежний. За звичайних умов цей переносник знаходиться в мікровезикулах цитоплазми м'язових клітин і адипоцитів. Тільки при дії інсуліну на інсулінові рецептори GluT-4 експресується на клітинній мембрані. При глюкозному навантаженні 80% всієї глюкози входить в м’язові клітини.

· GluT-5 – транспортує фруктозу в ШКТ і сперматозоїдах.

Для підтримання постійної концентрації глюкози в крові її надлишок відкладається у вигляді глікогену в печінці та м’язах (глікогенез) і у вигляді ліпідів – в адипоцитах (ліпогенез). При зменшенні концентрації глюкози в крові глікоген печінки розпадається до глюкози (глікогеноліз), яка виходить в кров. Крім того в печінці і нирках глюкоза утворюється із лактату і пірувату, гліцерину, постачальником якого є ліполіз, а також із амінокислот, крім лейцину, в процесі глюконеогенезу. Депонування, вивільнення, утилізація і новоутворення глюкози регулюються інсуліном і контрінсулярними гормонами.

Гормони, що регулюють вуглеводний обмін:

І. Інсулін, який знижує концентрацію в крові глюкози і підсилює її утилізацію клітинами за рахунок:

· активації GluТ-4, що підсилює захоплення глюкози м’язовою і жировою тканинами;

· активації в усіх тканинах, крім мозку, гексокінази і глюкокінази, які перетворюють глюкозу, що потрапила в клітину, на глюкозо-6-фосфат;

· стимуляції ферментів глікогенезу в печінці та м'язах;

· стимуляції ферментів ліпогенезу в адипоцитах;

· стимуляції ферментів ЦТК, ПФШ, гліколізу, що прискорює утилізацію глюкози;

· блокування ферментів глюконеогенезу, глікогенолізу і ліполізу.

Крім того інсулін:

· активує Na⁺, K⁺-AТФ-азу, що сприяє переходу іонів калію в клітини;

· збільшує синтез білків;

· прискорює клітинний ріст.

ІІ. Контрінсулярні гормони підвищують концентрацію глюкози в крові, але вони є функціональними агоністами інсуліну, оскільки збільшують дифузію глюкози в клітини в умовах дефіциту інсуліну за рахунок підвищення градієнту його концентрації.

1. Глюкагон:

– активує розщеплення глікогену в печінці;

– активує глюконеогенез;

– активує ліполіз;

– активує утворення кетонових тіл із жирних кислот в печінці;

– блокує ЦТК, ПФШ, гліколіз.

2. Катехоламіни:

– стимулюють глікогеноліз;

– стимулюють ліполіз.

3. Глюкокортикоїди:

– блокують гексо- і глюкокіназу;

– активують глюконеогенез, переважно за рахунок розпаду білків м’язів і катаболізму амінокислот;

– дуже слабо активують ліполіз.

4. Гормони щитоподібної залози:

– активують гліколіз, ЦТК, ПФШ;

– стимулюють всмоктування глюкози в кишечнику;

– активують ліполіз;

– стимулюють глікогеноліз.

5. Соматотропін:

– інгібує глюко- і гексокіназу;

– стимулює ліполіз;

– активує глюконеогенез;

– активує фермент інсуліназу, що прискорює розщеплення інсуліну і знижує його концентрацію;

– стимулює синтез і секрецію глюкагону.

Патологія вуглеводного обміну проявляється гіперглікемією, глюкозурією або гіпоглікемією.

Гіперглікемія – підвищення рівня глюкози в крові вище 6, 1мМ/л. В залежності від етіології можна виділити таки види гіперглікемії:

– аліментарна – короткочасне підвищення рівня глюкози при вживанні понад 75 г. моно- і дисахаридів;

– при абсолютній чи відносній недостатності інсуліну;

– ендокринні – при надмірній продукції (синдром і хвороба Іценка-Кушинга, гіпертиреоз, глюкагонома, феохромоцитома, акромегалія) чи надлишковому введенні якогось із контрінсулярних гормонів;

– стресорна – сумарна дія катехоламінів і глюкокортикоїдів, що вивільняються при дії стресорних факторів;

– при патології печінки після прийому їжі.

Глюкозурія – поява глюкози в сечі. Розрізняють:

– діабетичну глюкозурію, що є наслідком збільшення в крові рівня глюкози при цукровому діабеті понад нирковий поріг, тобто концентрацію, до якої нирки здатні повністю реабсорбувати профільтровану глюкозу (для неушкоджених нирок поріг = 11 мМ/л, але при діабетичній нефропатії він знижується до 7-8 мМ/л);

– ниркова глюкозурія виникає на фоні нормоглікемії при порушенні механізмів реабсорбції глюкози в нирках внаслідок спадкової недостатності або блокади флоридзином натрій-глюкозного переносника, блокади Na⁺, К⁺-АТФази уабаіном чи порушення утворення в нефроцитах АТФ;

Гіпоглікемія – зниження рівня глюкози крові нижче 3, 8 мМ/л. Основні причини гіпоглікемії:

– голодування;

– значне фізичне навантаження;

– ниркова глюкозурія (нирковий діабет);

– гіперінсулінемія (доброякісна пухлина із В-клітин або передозування інсуліну);

– недостатність продукції контрінсулярних гормонів (мікседема, хвороба Аддісона, тощо);

– патологія печінки – у стані натще немає можливості утворювати глюкозу в печінці шляхом глікогенолізу і глюконеогенезу;

– глікогенози – порушення синтезу або розщеплення глікогену.

Значне зниження рівня глюкози в крові (менше 2, 5 мМ/л) після введення інсуліну натще без глюкози призводить до гіпоглікемічної коми, тобто повної втрати свідомості, відсутності рефлексів на зовнішнє подразнення з розладом регуляції життєво важливих функцій організму. Гіпоглікемічній комі передує загальна слабкість, дратівливість, відчуття голоду, посилене потовиділення, тремор. Все це є наслідком порушення енергетичного забезпечення нейронів.

Цукровий діабет – стан хронічної гіперглікемії, обумовлений абсолютною чи відносною інсуліновою недостатністю.

Класифікація:

І. Первинний діабет (95%) – переважно генетично передумовлене первинне порушення механізмів інсулінової регуляції вуглеводного обміну, що поділяється на:

1. Цукровий діабет І типу (10-20%) – генетична дисфункція або, частіше, генетично передумовлена аутоімунна деструкція В-клітин острівців Лангерганса, що виникає після провокуючої дії зовнішніх факторів або спонтанно з розвитком абсолютної інсулінової недостатності переважно в юнацькому віці (синоніми: дитячий, юнацький, інсулінозалежний, діабет худих).

2. Цукровий діабет ІІ типу (80%) – діабет гладких дорослих, обумовлений первинною інсулінорезистентністю або зниженою чутливістю В-клітин до глюкози, що викликає відносну інсулінову недостатність, тобто гіперглікемію на фоні гіперінсулінемії (синоніми: діабет старих, діабет товстих, інсулінонезалежний).

Різновиди діабету ІІ типу:

a. Із збільшенням маси тіла.

b. Із нормальною вагою.

c. MODY (maturity onset diabetes of the young, інсулінонезалежний діабет старих у молодих).

3. Інші специфічні типи діабету, що включають різні моногенні дефекти В-клітин чи інсуліну, а також хвороби екзокринної частини панкреатичної залози.

4. Діабет вагітних (гестаційний) – зниження толерантності до глюкози, яке вперше проявляється під час вагітності.

ІІ. Вторинний діабет – гіперглікемічні синдроми, що виникають при вторинному порушенні механізмів вуглеводного обміну при хворобах, які первинно не ушкоджують систему інсулінової регуляції і, як правило, не мають генетичної передумовленості:

· Ендокринопатії, що супроводжуються надмірною секрецією контрінсулярних гормонів (хвороба і синдром Іценка-Кушинга, феохромоцитома, глюкагонома, акромегалія, гигантизм, тиреотоксикоз).

· Порушення кислотно-основного стану.

· Ускладнення медикаментозної терапії (глюкокортикоїди, оральні контрацептиви, антидепресанти, сечогінні, пропранолол, фенотіазини тощо).

· Системні автоімунні процеси.

· Генетичні синдроми (Луї-Барр, Вернера, Дауна, Шерешевського, Клайнфельтера тощо).

Епідеміологія цукрового діабету:

В усьому світі понад 5% людей хворіють на цукровий діабет, а після 65 років – 20%. Переважно хворіють білі люди Північної Америки та Скандинавії. Найменша кількість хворих на діабет серед корейців.