Механизмы действия ЛВ

Фармакодинамика

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий:

· фармакологические эффекты ЛВ

· механизмы действия ЛВ

· ло­кализацию действия ЛВ

· виды и характер действия ЛВ.

Фармакологические эффекты ЛВ

Фармакологические эффекты лекарственного вещества — это измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывает дан­ное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятель­ности, устранение страха и напряженности и т.п.). Как правило, каж­дое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определен­ные эффекты лекарственного средства, которые определяют как ос­новные эффекты (эффекты, на которые рассчитывает врач при лечении больного). Остальные (не используемые, нежелательные) фар­макологические эффекты называют побочными эффектами.

Механизмы действия ЛВ

Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

2) ферменты,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

1) Большинство ЛВ действует на специфичес­кие рецепторы - функцио­нально активные белковые молекулы. Взаимодействие ЛВ с рецептором дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы (рис.3).

Мембранные рецепторы делят на: рецепторы, сопряженные с ионными каналами (I), рецепторы, сопряженные с ферментами (III), рецепторы, взаимодействующие с G-белками (II).

Рис.3. Типы рецепторов

На рис.3 показано, что рецепторы могут быть связаны с ионными каналами или ферментами в мембране клетокпрямо (I и III) или опосредованно через G-белки (II). Кроме того, есть внутриклеточные рецепторы (IV) - ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМК_А-рецепторы. При стимуляции N-холинорецепторов открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na+ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбуждение функции клеток.

ГАМК_А-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМК_А-рецепторов ведет к открытию Cl^- - каналов, входу ионов С1^-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту (торможение функции клеток..

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой (прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы)

К рецепторам, которые сопряжены с G-белками, относятся: М-холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др. Эти рецепторы оказывают опосредованное через G-белки влияние на ионные каналы и на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (мессенджеров). G-белок передает информацию от регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ

Система состоит из трех компонентов: 1) собственно рецептор, 2) G-белок, который связывается с гуанозин-трифосфатом (ГТФ), и 3) эффектор (исполнитель) – ионный канал или фермент, регулирующий образование вторичных передатчиков (цАМФ, цГМФ, фосфолипаза С, Са2+, NO и др), которые активируют биохимические процессы в клетке, вызывая развитие разнообразных эффектов.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидо в, половых гормонов, тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноидов. Эти рецепторы контролируют транскрипцию ДНК.

Например: рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клето к. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных гено в (кодирующих синтез белков, ферментов и пр.)

Известно более 20 типов рецепторов. Фактически, ко всем биологически активным веществам (БАВ), которые регулируют функции организма (медиаторы, гормоны и др.)существуют реагирующие на них структуры, то есть рецепторы. Молекула, которая способна связываться с рецептором, называется «лиганд» (от лат. ligo- связываю).

БАВ, которые образуются внутри организма (ацетилхолин, норадреналин, гистамин, дофамин, серотонин, гамма – аминомасляная кислота и другие), являются эндогенными (от греч. endon – внутри) лигандами. ВводимыеЛВ, способные взаимодействовать с рецепторами, - это экзогенные (от греч exo – снаружи) лиганды.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным.

Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора.

Агонисты — вещества, обладающие и аффинитетом, и внутренней активностью. Агонистом может быть любой лиганд (как экзогенный, так и эндогенный), обладающий этими двумя свойствами. Так ацетилхолин является агонистом, потому что он способен связываться с холинорецепторами (т.е. обладает аффинитетом) и способен вызывать изменение проницаемости постсинаптических мембран для ионов натрия или калия (т.е. обладает внутренней активностью).

В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект. Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Экзогенные агонисты рецепторов (ЛВ), действующие подобно эндогенным лигандам, называют миметиками (от греч. mimetes - подражатель). Таким образом, в современной фармакологической литературе одно и тоже ЛВ, стимулирующее, например, β ₂ – адренорецепторы (сальбутамол) может с равным правом называться агонистом β ₂ – адренорецепторов или β ₂ – адреномиметиком.

Антагонисты – это вещества, которые обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью. Поскольку эти вещества препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами), их называют «блокаторы» рецепторов.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

2) Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

3) Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют потенциалзависимые ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na⁺, K⁺, Са²⁺ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

4) Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

5) Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.