Гены и болезни

С возникновением в 70-х годах методик ДНК-секвенирования и генного сплайсинга новообразованные биотехнологические компании, прежде всего, обратились к медицинским приложениям генной инженерии. Основываясь на предположении, что гены определяют биологическую функцию, было естественно заключить, что первоначальные причины биологических расстройств следует искать в генетических мутациях. Соответственно, генетики поставили перед собой задачу точно определить гены, ответственные за конкретные заболевания. В случае удачи, думали они, мы научимся предотвращать и лечить «генетические» болезни, исправляя или заменяя дефектные гены.

Несмотря на то, что реальных терапевтических успехов подобных методик можно было ожидать лишь в отдаленном будущем, биотехнологические компании увидели в развитии генной терапии небывалые возможности для бизнеса и стали настойчиво пропагандировать свои генетические исследования в прессе. Год за годом броские заголовки газет и передовицы журналов бодро рапортовали об обнаружении новых «болезнетворных» генов и соответственно открывающихся терапевтических возможностях. Несколько недель спустя за ними, как правило, следовали опасения серьезных ученых, публиковавшиеся, однако, в виде небольших заметок в общей массе новостей.

Генетики вскоре обнаружили огромную дистанцию между умением идентифицировать гены, участвующие в развитии болезни, и возможностью определить их точную функцию, не говоря уже о перспективах манипулирования ими для получения желаемого результата. Как мы теперь знаем, дистанция эта — прямое следствие несоответствия линейных причинно-следственных цепочек, выстраиваемых генетическим детерминизмом, характеру нелинейных эпигенетических сетей биологической реальности.

Сам пресловутый термин «генная инженерия» подразумевает, что манипулирование генами — это конкретная и полностью понятная механическая процедура. В самом деле, именно так ее обычно и преподносит популярная пресса. Как пишет биолог Крейг Холдридж:

Мы слышим о том, как гены вырезают и сшивают при помощи ферментов, об изготовлении новых конструкций ДНК и введении их в клетку. Клетка встраивает ДНК в свой механизм, который начинает считывать информацию, закодированную в новой ДНК. Эта информация затем проявляется в построении соответствующих белков, выполняющих в организме те или иные функции. В конце концов в результате этих, якобы точно выверенных, процедур трансгенный организм приобретает новые качества [55].

Действительное же положение вещей в генной инженерии, увы, куда менее радужно. На нынешнем этапе ее развития ученые еще не умеют контролировать происходящее в организме. Они могут внедрить ген в клеточное ядро при помощи соответствующего вектора, но они никогда не знают ни того, встроит ли клетка его в свою ДНК, ни того, где он будет локализован, ни того, к каким изменениям это приведет в организме. В результате генная инженерия продвигается вперед методом проб и ошибок чрезвычайно расточительным образом. Доля успеха в генетических экспериментах составляет всего лишь около одного процента, поскольку тот живой контекст организма-хозяина, который этот успех определяет, оказывается, по большей части, недоступен инженерному мышлению, составляющему основу нынешних биотехнологий [56].

«Генная инженерия, — пишет биолог Дэвид Эренфельд, — основывается на предположении, что мы можем взять ген у вида А, где он делает что-то полезное, и передать его виду Б, где он станет делать то же самое. Большинство генных инженеров знают, что это не всегда верно, но биотехнологическая индустрия в целом действует так, будто это бесспорно» [57]. Эренфельд отмечает, что указанная предпосылка сталкивается с тремя основными трудностями.

Во-первых, экспрессия гена зависит от генетического и клеточного окружения (т. е. всей эпигенетической сети) и может изменяться, когда он оказывается в иной среде. «Раз за разом, — пишет биолог Ричард Штроман, — мы наблюдаем, что гены, связанные с заболеванием у мыши, не обнаруживают такой связи в организме человека... Таким образом, оказывается, что мутации даже ключевых генов оказывают либо не оказывают влияние на болезнь в зависимости от генетического окружения, в котором они имеют место» [58].

Во-вторых, роль генов как правило многогранна, и нежелательные эффекты, подавляемые в организмах одного вида, могут проявиться при передаче гена другому виду. И в-третьих, очень часто те или иные качества обусловлены множеством генов, порой даже расположенных в различных хромосомах, и манипулировать ими крайне сложно. Совокупность этих трех проблем и является причиной того, что применение генной инженерии в медицинских целях до сих пор не принесло желаемых результатов. «Перенести гены в новую среду и заставить их... работать как раньше, — подытоживает Дэвид Уэзеролл, директор Института молекулярной медицины при Оксфордском университете, — с учетом всех вовлеченных в процесс регуляторных механизмов оказывается пока что слишком сложной задачей для молекулярных генетиков» [59].

Поначалу генетики надеялись, что удастся связать каждое конкретное заболевание с конкретным геном, однако выяснилось, что «одно-генные» расстройства крайне малочисленны и ответственны не более чем за 2 % человеческих заболеваний. Но даже и в таких, не допускающих разночтений случаях — скажем, при серповидноклеточной анемии, атрофии мышц или кистозном фиброзе, — когда в результате мутации нарушается функция одного ключевого белка, связь между дефектным геном и течением болезни все еще плохо изучена. Так, серповидноклеточная анемия, распространенная у представителей негроидной расы, при одном и том же дефектном гене может протекать совершенно по-разному, у одних вызывая смерть в раннем детстве, а у других оставаясь практически недиагностируемой в среднем возрасте [60].

Другая проблема состоит в том, что дефектные гены при таких одногенных заболеваниях часто очень и очень велики. Ген, ответственный за кистозный фиброз — болезнь, распространенную у жителей Скандинавии, — состоит примерно из 230 000 пар нуклеотидов и кодирует синтез белка, состоящего из почти полутора тысяч аминокислот. В этом гене наблюдались более 400 различных мутаций. Из них к заболеванию приводит только одна, к тому же у разных людей одни и те же мутации могут вызывать различные симптомы. Все это делает поиск «кистознофиброзного дефекта» крайне проблематичным [61].

Проблемы, связанные с изучением немногочисленных одногенных расстройств, еще более усугубляются в случае столь обычных болезней, как рак или сердечно-сосудистые заболевания, где в игре участвует сеть множества генов. Здесь, как отмечает Эвелин Фокс Келлер, пределы наших нынешних знаний видны куда более отчетливо. Сетевой эффект приводит к тому, что, хотя мы достигли огромных успехов в распознании генетического риска, перспективы существенных терапевтических подвижек — которые, как думалось всего десять лет назад, тут же последуют за разработкой новых диагностических методик — отодвигаются в еще более отдаленное будущее [62].

Такая ситуация вряд ли изменится, пока генетики не решатся выйти за рамки генов и не сосредоточатся на изучении сложной организации клетки как целого. Ричард Штроман пишет по этому поводу:

[Например, ] в случае коронарного артериита определено более ста генов, вносящих тот или иной согласованный вклад в развитие болезни. Когда речь идет о сети из сотни генов и их продуктов, тонкое взаимодействие которых с окружением воздействует на биологическую функцию, попросту наивно думать, что в диагностическом анализе можно обойтись без теории нелинейного сетевого взаимодействия [63].

Тем временем биотехнологические компании для оправдания своих исследований по-прежнему поднимают на щит устаревшую догму генетического детерминизма. Как указывает Мэ-Вань Хо, попытки определить генетические предпосылки таких болезней, как рак, диабет или шизофрения, — не говоря уже о состояниях вроде алкоголизма или предрасположенности к преступлениям — сводят проблему к конкретным людям и отвлекают внимание исследователей от изучения роли в ней общества и окружающей среды [64].

Биотехнологические компании, несомненно, прежде всего, заинтересованы не в здоровье людей или прогрессе медицины, а в прибылях. И настойчивое внушение широкой публике мысли о том, что гены определяют поведение, — один из наиболее действенных способов поддержать котировку своих акций при полном отсутствии сколько-нибудь значимых медицинских достижений.