Трудности основного положений

Трудности основного положения молекулярной биологии стали очевидны в конце 1970-х годов, когда биологи в своих генетических исследованиях перестали ограничиваться бактериями. Очень быстро они обнаружили, что у высших организмов уже не наблюдается того простого соответствия между последовательностями нуклеотидов в ДНК и аминокислот в белках, а пресловутый элегантный принцип «один ген — один белок» нуждается в пересмотре. По существу, ситуация представляется (и, кажется, не без оснований) такой, что процессы биосинтеза белков резко усложняются при переходе к более сложным организмам.

У высших организмов гены, кодирующие синтез белков, очень часто не образуют непрерывной последовательности, а оказываются фрагментированы [34]. Они состоят из кодирующих сегментов, перемежающихся длинными периодическими некодирующими цепочками, функция которых до сих пор не ясна. Доля кодирующей ДНК весьма непостоянна и в некоторых организмах может составлять всего 1-2 %. Все остальное часто называют «мусором ДНК». Но коль скоро естественный отбор сохранил эти некодирующие сегменты в течение всего периода эволюции, разумно предположить, что они играют некую важную, хотя и не выясненную пока роль.

Нет никакого сомнения в том, что обширный генетический ландшафт, открывшийся в результате картирования человеческого генома, содержит ряд интереснейших указаний на то, как шла эволюция человека — своего рода генетические «окаменелости», так называемые «прыгающие гены», которые в нашем далеком эволюционном прошлом выпали из своих хромосом, реплицировались независимо, а затем ввели свои копии в различные участки основного генома. Их распределение указывает на то, что некоторые из таких некодирующих последовательностей могут играть роль в общей регуляции генетической активности [35]. Иными словами, они — никакой не «мусор».

После того как фрагментированный ген копируется в нить РНК, эта копия должна пройти соответствующую обработку, необходимую для сборки белковой молекулы. В игру вступают особые ферменты, которые устраняют некодирующие участки и сшивают друг с другом оставшиеся информационные сегменты, образуя полноценную расшифровку кода. Иными словами, синтезу белка предшествует редактирование РНК- сообщения.

Такое редактирование не является однозначной процедурой: кодирующие последовательности могут быть сшиты по-разному, и каждый такой вариант соответствует конкретному белку. Таким образом, на основании одной и той же первичной генетической последовательности может быть синтезировано множество различных белков — по имеющимся оценкам, их число порой достигает нескольких сотен [36]. А отсюда следует необходимость отказаться от того принципа, согласно которому каждый ген ведет к синтезу одного конкретного фермента (или другого белка). На основании РНК-последовательности уже нельзя сказать, какой белок будет синтезирован. Келлер пишет:

Должен сформироваться сигнал (или сигналы), определяющий структуру окончательной расшифровки... [который проистекает из] сложной регуляторной динамики клетки в целом... Выяснение структуры такого сигнализирования стало основной задачей современной молекулярной биологии [37].

Еще одним сюрпризом для ученых стало недавнее обнаружение того факта, что регуляторная динамика клеточной сети определяет не только то, какой белок будет синтезирован на основании того или иного фрагментированного гена, но и то, каким образом этот белок будет функционировать. То, что один и тот же белок в зависимости от своего контекста может выполнять множество различных функций, было известно и раньше. Теперь же ученые обнаружили, что сложная трехмерная структура молекулы белка может изменяться под воздействием множества разнообразных клеточных механизмов, приводя к изменению функции такой молекулы [38]. Говоря коротко, клеточная динамика способна привести к синтезу многих белков на основании одного и того же гена и к возникновению многих функций у одного и того же белка — целая пропасть от линейной цепочки основного положения, не так ли?

Если же перейти от единичного гена ко всему геному и, соответственно, от формирования одного белка к формированию целого организма, генетический детерминизм столкнется с трудностями еще и другого рода. В процессе, скажем, развития эмбриона все образовавшиеся при делении клетки получают в точности тот же набор генов — и несмотря на это дифференцируются, превращаясь в клетки мышц, крови, нервов и так далее. На основании этого наблюдения специалисты по биологии развития еще несколько десятков лет назад пришли к выводу, что типы клеток отличаются друг от друга не потому, что они содержат различные гены, а потому что различные гены в них активизируются. Другими словами, структура генома во всех клетках одинакова, а вот организация генной активности различна. Возникает вопрос: чем же обусловлено это различие в генной активности, или, как говорят ученые, «экспрессии генов»? Как выразилась Келлер: «Гены не просто действуют; они должны быть активированы» [39]. Гены как бы включаются и выключаются в ответ на определенные сигналы.

Подобная ситуация возникает и в том случае, если сравнить геном различных видов. Последние генетические исследования обнаружили разительное сходство генома человека и шимпанзе, и даже человека и мыши. Генетики теперь придерживаются того мнения, что во всем животном царстве основная телесная структура организмов базируется на весьма сходных наборах генов [40]. И тем не менее мы имеем огромное разнообразие существ. Различия между ними, опять-таки, кроются, по-видимому, в организации экспрессии генов.

Для разрешения проблемы генной экспрессии молекулярные биологи Франсуа Жакоб и Жак Моно еще в начале 60-х годов выдвинули весьма остроумную гипотезу о различии между «структурными» и «регуляторными» генами. Структурные гены, считали они, ответственны за кодирование белков, а регуляторные контролируют скорость транскрипции ДНК и таким образом регулируют экспрессию генов [41].

Предполагая, что эти регуляторные механизмы сами по себе являются генетическими, Жакоб и Моно пытались остаться в рамках парадигмы генетического детерминизма и подчеркивали этот момент, используя для описания процесса биологического развития метафору «генетической программы». Дело к тому же происходило в годы триумфального становления информатики, поэтому такая метафора быстро завладела умами и стала господствующей моделью биологического развития.

Дальнейшие исследования, однако, показали, что программа активизации генов содержится не в геноме, а в эпигенетической сети клетки. Был определен целый ряд клеточных структур, участвующих в регулировании генной экспрессии. В их число входят структурные белки, гормоны, сети ферментов и многие другие молекулярные комплексы. В частности, считается, что ключевую роль здесь играет хроматин — огромное количество белков, тесно переплетенных с нитями ДНК в хромосомах, — представляющий собой наиболее непосредственное окружение генома [42].

Ученые все больше проникаются осознанием того, что все биологические процессы с участием генов — точность репликации ДНК, частота мутаций, транскрипция кодирующих последовательностей и организация генной экспрессии — регулируются клеточной сетью, составной частью которой является геном. Сеть эта существенно нелинейна и охвачена множеством обратных связей, так что структура генной активности постоянно изменяется в ответ на изменение внешних условий [43].

ДНК — это важнейшая составляющая эпигенетической сети, но, вопреки основному положению, отнюдь не единственный фактор, обусловливающий биологические формы и функции. Эти последние суть эмергентные свойства нелинейной динамики сети, и у нас есть основания надеяться, что понимание процессов самоорганизации существенно углубится, когда в новой научной дисциплине эпигенетике будет применяться нелинейная динамика. И ряд биологов и математиков работают над этим уже сегодня [44].

Теория сложности, возможно, также заставит по-новому взглянуть на любопытнейшую особенность биологического развития, обнаруженную почти сто лет назад немецким эмбриологом Хансом Дришем. При помощи серии тщательных экспериментов с яйцеклетками морского ежа Дриш показал, что даже на очень ранних стадиях развития эмбриона можно разрушить несколько его клеток, и он, тем не менее, разовьется в полноценную взрослую особь [45]. Аналогично, более недавние генетические эксперименты показали, что удаление отдельных генов, даже тех из них, которые полагались абсолютно необходимыми, практически не оказывает влияния на функционирование организма [46].

Замечательная стабильность и устойчивость биологического развития состоит в том, что зародыш может начать развиваться с различных стадий (скажем, если будут случайно уничтожены отдельные гены или целые клетки), но тем не менее приобретет ту же зрелую форму, характерную для его вида. Этот феномен, по всей видимости, абсолютно несовместим с генетическим детерминизмом. По мнению Келлер, мы по-прежнему не можем дать ответа на вопрос: «Что не дает развитию сбиться с пути?» [47].

Все больше исследователей в области генетики приходит к выводу, что такая устойчивость указывает на некую функциональную избыточность генетических и метаболических путей. Клетка, по всей видимости, обеспечивает множество вариантов продуцирования необходимых клеточных структур и поддержки важнейших метаболических процессов [48]. Такая избыточность обеспечивает не только высочайшую устойчивость биологического развития, но и чрезвычайную его гибкость и приспособляемость к неожиданным переменам в окружающей среде. Генетическая и метаболическая избыточность, пожалуй, может рассматриваться как аналог видового разнообразия в экосистемах. Судя по всему, жизнь выработала достаточное разнообразие и изобилие на всех уровнях сложности.

Явление генетической избыточности абсолютно несовместимо с концепцией генетического детерминизма, и особенно с предложенной биологом Ричардом Доукинсом метафорой «эгоистического гена» [49]. По Доукинсу, гены ведут себя так, словно, движимые эгоизмом, они стремятся через посредство порождаемых ими организмов распространить как можно больше собственных копий. С такой редукционистской точки зрения повсеместное наличие избыточных генов не имеет никакого эволюционного смысла. Системная же точка зрения состоит в том, что объектом естественного отбора являются не отдельные гены, а паттерны самоорганизации организма. Как пишет Келлер: «Именно сама прочность жизненного цикла... стала предметом эволюции» [50].

Множественность путей — это, безусловно, неотъемлемое свойство любой сети; его можно даже считать определяющей характеристикой сетевой структуры. Поэтому нет ничего удивительного в том, что нелинейная динамика (математический аппарат теории сложных систем, идеально пригодный для анализа сетей), способна привести к важнейшим выводам относительно природы устойчивости биологического развития.

На языке теории сложных систем процесс биологического развития, формирования зародыша из рассредоточенной совокупности клеток, представляет собой непрерывное развертывание нелинейной системы [51]. Такой «клеточный пласт» обладает определенными динамическими свойствами, обусловливающими последовательность его деформаций и сращиваний по мере формирования зародыша. Полностью процесс может быть представлен математически в виде траектории в фазовом пространстве, направленной внутрь бассейна аттракции, к аттрактору, соответствующему стадии функционирования организма в его стабильной, взрослой форме [52].

Отличительным свойством сложных нелинейных систем является проявление ими в той или иной мере «структурной устойчивости». Возмущение или деформация бассейна аттракции до некоторых пор не сказывается на основных характеристиках системы. По отношению к развивающемуся эмбриону это означает, что можно в какой-то мере изменить начальные условия этого процесса, не повлияв существенно на развитие в целом. Такая устойчивость, совершенно загадочная с точки зрения генетического детерминизма, видится следствием наиболее фундаментальных свойств сложных нелинейных систем.