Антидепрессанты.

По определению экспертов ВОЗ, депрессия – это патологически подавленное настроение, которое длится не менее двух недель (большую часть дня) и не связано с приемом психотропных средств.

Колебания настроения может быть у любого человека, но они обусловлены какой-то причиной и с исчезновением причины настроение выравнивается.

Различают два вида депрессии:

- эндогенная депрессия;

- реактивная депрессия.

Эндогенная депрессия наблюдается при:

- маниакально-депрессивном психозе;

- нейроинфекциях.

Реактивная депрессия возникает при:

- тяжелой психической травме;

- непреодолимых трудностях;

- тяжелых соматических заболеваниях;

- умственном переутомлении;

- осложнение при применении нейролептиков, транквилизаторов, алкоголя.

Депрессии могут протекать с разными синдромами.

Астено-депрессивный синдром:

- потеря интереса к жизни;

- тоска;

- чувство безисходности;

- апатия;

- умственная и физическая истощенность.

Таким больным надо назначать тимоаналептики (повышающие настроение).

Тревожно-депрессивный синдром – это депрессии, протекающие с проявлением страха, тревоги, злобы, эмоциональной взрывчатости. Таким больным надо назначать тимолептики (психоседативные средства).

В патогенезе депрессий большое значение имеет:

1. рассогласование биоритмов, а именно слабая сопряженность психической деятельности и работы внутренних органов;

2. в эмоциональных центрах: лимбической системе и в гипоталамусе снижается содержание моноаминов:

- серотонина;

- норадреналина;

- дофамина.

Для лечения разных форм депрессий применяются антидепрессантов.

Антидепрессанты – это лекарственные препараты с преимущественным действием на патологически сниженное настроение.

Первые антидепрессанты появились в 50-х годах 20 века. Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 году был синтезирован новый противотуберкулезный препарат ипразид. Когда стали применять его в клинике, то обнаружили, что у больных поднималось настроение, исчезал пессимизм. Тогда предложили испытать этот препарат в психиатрической клинике для лечения депрессий. Испытания прошли успешно и вскоре начали появляться разные антидепрессанты с разными механизмами действия.

Современные антидепрессанты можно классифицировать по разным принципам:

- по генерации (1-го, 2-го, 3-го поколения);

- по фармакодинамике;

- по химическому строению;

- по клиническому применению.

Что касается классификации по генерации, то надо сказать, что препараты 1-го поколения (ниаламид, амитриптилин) были разработаны эмпирически и их антидепрессивные свойства были открыты случайно. Препараты последующих поколений созданы на основе представлений о патогенезе депрессий.

Фармакодинамическая классификация антидепрессантов.

I. Блокаторы пресинаптического захвата моноаминов:

1. Неизбирательные блокаторы захвата норадреналина и серотонина (трициклические антидепрессанты):

- амитриптилин (триптизол);

- имипрамин (имизин).

2. Избирательные ингибиторы захвата серотонина:

- сертралин (золофт);

- флуоксетин (прозак);

- пароксетин (паксил).

3. Избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина:

- мапротилин.

II. Ингибиторы МАО:

1. Ингибиторы МАО необратимого и неизбирательного (МАО-А и МАО-В) действия:

- ниаламид.

2. Ингибиторы МАО обратимого и избирательного (МАО-А) действия:

- моклобемид.

Механизм действия антидепрессантов.

В патогенезе развития депрессий главным считается дисбаланс моноаминов в разных образованиях мозга: в основном, в лимбической системе и гипоталамусе. Там наблюдается снижение содержания:

- серотонина;

- норадреналина;

- дофамина.

Серотонину приписывают следующие свойства:

- антисуицидальное действие;

- контроль над импульсивным влечением, половым поведением;

- регуляция сна, аппетита;

- противотревожное действие.

Серотонин называют медиатором «хорошего самочувствия». Вот почему накопление серотонина в синапсе будет оказывать благоприятное действие при депрессиях. Надо сказать, что ингибиторы захвата серотонина переживают в настоящее время свой «звездный час».

Норадреналину приписывают общеактивирующее действие на организм, в том числе и на психомоторную функцию:

- поддерживается уровень бодрствования в организме;

- исчезает депрессия.

Таким образом, блокируя обратный нейрональный захват и серотонина и норадреналина в пресинаптическую мембрану, можно повысить настроение и устранить депрессию. Увеличить количество моноаминов в синапсе можно и другим путем, а именно, блокируя фермент МАО, которая разрушает эти медиаторы. К таким препаратам относят «ингибиторы МАО».

Итак, основной механизм действия всех антидепрессантов – это накопление в синаптической щели моноаминов (серотонин, норадреналин) возбуждение соответствующих постсинаптических рецепторов (α -адренорецепторов, серотониновых рецепторов) головного мозга.

Как видно из приведенной выше классификации, в арсенале лекарств имеется большой выбор антидепрессантов. Однако, основной группой антидепрессантов на сегодняшний день являются трициклические антидепрессанты. Они хорошо изучены, широко используются с 50-х годов, являются препаратами 1-го поколения.

Общая характеристика трициклических антидепрессантов.

Основной эффект – антидепрессивный, связанный с блокадой пресинаптического захвата норадреналина и серотонина и накоплением моноаминов в синапсах. Помимо этого эффекта у этой группы препаратов имеются ряд других видов действия:

1. Анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Он связан со стимуляцией ГАМК-эргических структур головного мозга.

2. Противоязвенный эффект связан с блокадой гистаминовых Н₂-рецепторов париетальных клеток желудка.

3. Седативный эффект связан с блокадой Н₁-гистаминовых рецепторов головного мозга.

4. Антибулемический эффект (нервная булемия – это обжорство). Механизм этого эффекта неясен.

5. Антидиуретический эффект (при недержании мочи) связан с блокадой М-холинорецепторов, что приводит к растяжению мочевого пузыря. Кроме того, имеет значение блокада захвата серотонина в некоторых центрах головного мозга.

6. Гипотензивный эффект связан с блокадой α ₁-адренорецепторов сосудов. Может наступить ортостатическая гипотензия.

7. Анальгезия при невритах под влиянием антидепрессантов возникает из-за изменения концентрации серотонина в центральной нервной системе, а также воздействия на опиоидные рецепторы.

Побочные эффекты характерные для всей группы трициклических антидепрессантов:

1. Антихолинергические эффекты (блокада М-холинорецепторов):

- нечеткое зрение;

- галлюцинации;

- затрудненное мочеиспускание;

- запоры (могут приводить к непроходимости кишечника);

- обострение глаукомы (повышение внутриглазного давления).

2. Аритмии;

3. Гипотензия (блокада α ₁-адренорецепторов);

4. Двигательное беспокойство;

5. Нарушение половой функции;

6. Паркинсонический синдром (нарушение равновесия, маскообразное лицо, тугоподвижность рук и ног, дрожание пальцев и кистей, затруднение при разговоре, глотании).

Характеристика препаратов.

Амитриптилин.

У этого препарата ярко выражены следующие эффекты:

- седативный эффект;

- блокада М-холинорецепторов;

- антигистаминное действие;

- значительный анальгетический эффект.

Побочные эффекты:

- гипотония, аритмия;

- сухость во рту;

- задержка мочеиспускания;

- запоры.

Показания:

- эндогенные и тревожные депрессии (лечат 2 – 3 недели);

- как анальгетик при хронических болях.

Имипрамин.

В отличие от амитриптилина, имипрамин обладает стимулирующим действием. Седативный эффект и холинолитическое действие у препарата выражены в меньшей степени. Применяют при депрессиях разного генеза, особенно при астенических состояниях (длительность лечения – 4 – 6 недель). Назначают детям для лечения функционального ночного энуреза (недержание мочи).

Взаимодействие трициклических антидепрессантов с другими препаратами:

- алкоголь и другие угнетающие центральную нервную систему средства – усиливается угнетение центральной нервной системы, понижается артериальное давление, угнетается дыхание;

- антикоагулянты непрямого действия – их эффект снижается, т.к. антидепрессанты повышают активность микросомальных ферментов печени и ускоряет метаболизм антикоагулянтов;

- барбитураты – снижают активность трициклических антидепрессантов, т.е. индуцируют активность микросомальных ферментов печени (барбитураты более сильные индукторы чем антидепрессанты);

- ингибиторы МАО (ниаламид) – при сочетании их с трициклическими антидепрессантами усиливаются токсические явления (тяжелые судороги, повышение температуры и артериального давления вплоть до гипертонического криза, могут быть смертельные исходы). Все эти явления называются симпатоадреналовым кризом.

Противопоказания для применения трициклических антидепрессантов:

- алкоголизм;

- маниакальное состояние при маниакально-депрессивном психозе;

- аритмии;

- гипотензии;

- глаукома;

- тяжелый запор;

- тиреотоксикоз;

- тяжелые болезни печени и почек;

- беременность;

- грудное вскармливание;

- аденома предстательной железы (риск задержки мочи);

- эпилепсия.

Избирательные ингибиторы захвата серотонина.

Пароксетин (паксил).

Это самый сильный ингибитор захвата серотонина. Назначают при тяжелых депрессивных состояниях. Применяют внутрь 1 раз в сутки в течение 10 – 14 дней.

Флуоксетон (прозак).

У этого препарата отсутствует седативный эффект, скорее выражено психостимулирующее действие. Он обладает низкой токсичностью.

Препараты этой группы нельзя назначать с неизбирательными ингибиторами МАО (ниаламидом), т.к. может быть «серотониновый синдром»:

- спутанность сознания;

- психомоторное возбуждение;

- падение температуры, коллапс.

Интервал 2 недели.

Избирательный ингибитор захвата норадреналина.

Мапротилин.

По фармакодинамике мапротилин близок к трициклическим антидепрессантам. Умеренно выражены холинолитическое и α -блокирующее действие. У этого препарата сочетаются следующие виды дейсивия:

- антидепрессивное;

- седативное;

- анксиолитическое.

Показания: депрессия + страх + раздражительность.

Побочные явления: кожная сыпь, крапивница.

Ингибиторы МАО.

Имеются 2 разновидности МАО:

- МАО-А, которая инактивирует норадреналин и серотонин;

- МАО-В, которая инактивирует дофамин.

Антидепрессивное действие зависит от ингибирования МАО-А, т.к. после ингибирования МАО-А в тканях накапливаются:

- норадреналин;

- серотонин.

Неизбирательный ингибитор МАО – ниаламид. Он необратимо блокирует МАО-А и МАО-В.

Ниаламид оказывает тимоаналептическое действие:

- уменьшает тоску;

- уменьшает подавленное настроение;

- уменьшает пессимизм.

- возбуждает психомоторику.

Тимоаналептический эффект наступает через 7 – 10 дней постоянного введения препарата.

Показания к назначению ниаламида – эндогенная депрессия с астеническим синдромом.

Побочные эффекты.

Среди побочных явлений наибольшую известность получил «сырный криз» (тираминовый синдром). Симптомы этого криза:

- гипертензия; - тахикардия; Может быть инфаркт миокарда, инсульт

- аритмия;

- лихорадка;

- «сырный криз» наступает при питании продуктами, богатыми тирамином:

- сыр (особенно сорт «Чеддер») - сельдь

- брынза - чай

- бобовые - кофе

- бананы - пиво

- копчености - вино

- печень цыпленка - херес

- шоколад

В норме тирамин, содержащийся в пище и образующийся кишечной микрофлорой, инактивируется МАО-азой кишечника и печени. На фоне действия ингибиторов МАО (ниаламида) концентрация тирамина в крови значительно увеличивается. Тирамин захватывается в серотонинергические нейроны с помощью транспортеров моноаминов. И там (в этих нейронах) тирамин нарушает депонирование медиатора (норадреналина) в везикулах. Это приводит к увеличению норадреналина в адренергических окончаниях. Однако норадреналин не инактивируется МАО-азой, т.к. она блокирована ниаламидом. Огромное количество норадреналина в синаптической щели может вызвать гипертонический криз или инсульт.

Из других побочных явлений не связанных с тирамином – это ортостатическая гипотензия, связанная с блокадой α -адренорецепторов.

Следующие побочные явления ниаламида связаны с нарушением метаболизма витамина В₆.

Ниаламид в своем составе содержит гидразиновую группу, которая нарушает превращение в организме витамина В₆ в его активную коферментную форму – пиридоксальфосфат. Это опасно тем, что могут развиться периферические невриты и токсический гепатит.

Надо сказать, что ниаламид как необратимый ингибитор МАО обладает большим количеством побочных явлений и несовместимости со многими лекарственными средствами в настоящее время редко применяется в клинике.

Моклобемид – обратимый ингибитор МАО-А. По сравнению с ниаламидом (необратимый ингибитор МАО) моклобемид действует:

- более кратковременно;

- меньше вероятности развития гипертензии и гипертензивного криза при взаимодействии с пищевыми продуктами, содержащими тирамин.

В клинических условиях у больных моклобемид вызывает отчетливый психостимулирующий эффект, улучшает настроение, улучшает сон. Антидепрессивный эффект наблюдается через 1 неделю лечения препаратом.

Побочные явления:

- беспокойство;

- тревога;

- возбуждение;

- нарушение сна;

- головная боль;

- диспептические явления.