Микросом ал ьное окисление веществ

В микросомах находятся ферментные цепи окисления веществ. Они представ­лены двумя короткими цепями переноса электронов и протонов, вмонтирован­ными в мембраны эндоплазматической сети или микросом. Когда говорят о микросомальном окислении, имеют в виду эти цепи. Одна из них — моноокси-
" геназная цепь окисления, в которой источником электронов и протонов является восстановленный НАДФ, а другая — редуктазная цепь окисле­ния, в которой источником электро­нов и протонов служит восстанов­ленный НАД. Последовательность переноса электронов в НАДФ • Н- и НАД'Н-зависимых цепях окисле­ния показана на рис. 84. Источни ком НАДФ-Н для монооксигеназном цепи является пентозофосфатный цикл, а источником НАД • Н — гликолиз.

НАДФ • Н-зависимая моноок- сигеназная цепь микросом состоит из флавопротеида (ФП₂), кофермен­том которого служит ФАД, и цитохрома Р₄5₀- Флавопротеид обладает НАДФ• Н-дегидрогеназной активностью, причем ФАД акцептирует 2Н⁺ и 2е~. С фл а во протеидов электроны транспортируются на цитохром Р4₅₀, а протоны в окружающую среду. Цитохром Р₄₅₀ — последнее самоокисляющееся звено этой цепи. Как и все цитохромы, он относится к гемпротеидам. Белковая часть его представлена одной полипептидной цепью. Молекулярная масса ци­тохрома Р₄₅₀ около 50 ООО. Он способен образовывать комплексы с оксидом углерода СО. Такой комплекс имеет максимум поглощения при 450 нм. Отсю­да и название данного цитохрома. Цитохром Р₄₅₀ выполняет двойную функ­цию: он активирует кислород посредством переноса на него электронов и использует активированный кислород для окисления вещества (R) и образо­вания воды. В результате один атом кислорода включается в окисляемое ве­щество (RO), а другой, связывая два иона Н⁺ из среды, входит в состав воды.

НАД • Н-зависимая редуктазная цепь окисления содержится не только в мембранах микросом, она имеется также в наружной мембране митохонд­рий, ядерной мембране, клеточной мембране эритроцитов. Редуктазная цепь относится к самым быстрым реакциям биологического окисления, но функция ее в клетке окончательно неясна. Неизвестен также самоокисляющийся ком­понент этой цепи, который может активировать кислород (вполне возможно, что нм является то же цитохром Р₄5₀). НАД • Н- и НАДФ • Н-зависимые цепи окисления могут обмениваться электронами, например электроны с ФП₂ и цитохрома В₅ могут передаваться на цитохром Р_4Б0 и использоваться в окисле­нии субстратов (см. рис. 84).

Рис 84 Схема монооксигеназной (верхняя) ц

Иногда ошибочно считают, что монооксигеназная цепь микросом предна­значена для окисления ксенобиотиков. На самом деле она служит универсаль­ной биологической системой окисления неполярных соединений любого проис­хождения, поскольку цитохром Р_4Б0, непосредственно участвующий в окисле­нии, находится в липидном слое мембран. Субстрат, окисляемый цитохромом Р₄₈₀, должен отвечать одному требованию — быть неполярным, т. е. проявля­ется специфичность не к структуре субстрата, а к его физико-химическим свойствам.

Наиболее распространенные окислительно-восстановительные реакции

15-271

осуществляемые НАДФ «Ни НАД «Н-эависимыми цепями окисления мем­бран микросом (эндоплазматического ретикулума) печени, описаны ниже (классификация А. И. Арчакова).

НАДФ • Н-зависниые реакции. I. Окисление ксенобиотиков.

I. Окислительное N-, S- и О-деалкилированне. Например, окислительное N-деалкилирование диметнланилйна протекает по схеме

_/Сн₃ tX^^

j" ' ^CHj + НАДФ-Н_г + 0₃ ^ ^{+ CHl}° ^{+ НАДФ+ + Нз}°

2. Гидроксилирование карбоциклических и гетероциклических соединений, например

+ НАДФ⁺ + Н_гО

3. Гидроксилирование алифатических соединений. Например: СН, —|СН_г)₄—СН, + НАДФ • Hj -f- О, —СН^(СН_г)^СН»ОН + НАДФ⁺ + Н_гО

4. N-Окисление. с образованием N-оксидов и N-гндроксиламинов. На­пример:

+ НАДФ Н, + О, [ОТ" ^{+ НАЛф4 + Н>} °

5. S-Окйсление н десульфирование. Например, фенилтиомочевина подвер­гается S-окислению по схеме

II. Окисление природных субстратов:

1. «-Окисление ненасыщенных жирных кислот.

2. Гидроксилнрование различных стероидов, простагландинов.

III. Реакции восстановления ксенобиотиков (возмож­но, и некоторых природных субстратов). Особенностью этих реакций является то, что восстановление соединений происходит не на уровне цитохрома Рдо, а на уровне флавопротеида. С флавопротенда водород поступает ва субстрат. Имеется три типа этих реакций.

1. Восстановление азосоедивеннй:

№=n—^^ + знадф-н; ■»- 2 k»i+ 2надф⁺

азабскэол аншпш -

2. Bqcct ано& ление нктросоединений:

+ 2 Н₇0 +ЗНАДФ⁺

«dum

3. Восстановительное дегалогенирование: 2СН, С1+ НАДФ • Н, -1- 2CH_aCi + НС1 + НАДФ⁺

НАД • Н-зависммые реакции:

I. Образование ненасыщенных жирных кислот из насыщенных.

II. Восстановление семндегидроаскорбнновой кислоты.

Ш. Реакции гндрокснлировання:

1. Гндроксвлированне кинурёнина.

2. Гидроксилнрование фенолов и анилина.

Масштабы деятельности моноокснгеиаз ио й цепн окисления веществ в печени очень велики. Уже сейчас известно свыше 7000 наименований соеди­нений, окисляющихся этой цепью. Подобная универсальность мои ооксв ге на з - нон иен и дает возможность выполнять главную задачу — сделать вещество более полярным. В результате вещества легче растворяются в водной среде, подвергаются другим превращениям и выводятся яз организма. В большинст- ие случаев гндроксвлированне ксенобиотиков приводит к снижению нх ток­сичности. Но не всегда: например, моноорсигеназная цепь, окисляя нетоксич­ный бензпирен (содержащийся в табачром дыму, копченостях), приводит к образованию токсичного гидроксибенэпиреяа, являющегося канцерогеном. Образование токсических н биологических агрессивных продуктов в мовоок- сигеназной цепи окисления — это своеобразная «плата» за ее универсаль­ность.

Прсцищш1я ксенобиотиков вне иикросом

Превращения ксенобиотиков могут происходить также вве микросом клеток печени и других органов. Например, в митохондриях происходит окислитель­ное дезамнннрованне алифатических и арилзамещенных аминов в соответ­
ствующие альдегиды. В растворимой части цитоплазмы происходит окисление алифатических спиртов (метанола, этанола, бутанола и др.) алкогольдегид- рогеназой в соответствующие альдегиды, которые альдегиддегидрогеназой окисляются в органические кислоты. В пероксисомах возможен другой путь окисления этанола с участием каталазы по схеме.о

CH_sCH_sOH + HjO, -*CH₃C: +2Н, 0 ^чн

К числу окислительно-восстановительных превращений ксенобиотиков отно­сятся реакции ароматизации кольца или восстановления в нем двойных связей.

Большую группу превращений выполняют гидролазы, главным образом гидролдзы лизосом. К ним относятся:

1) эстеразы эфир©в..карбоновых кислот (псевдохолинэстераза, атропин- эстераза, коКаинэстераза, танинэстераза и др.);

2) эстеразы эфиров фосфорной кислоты (фосфомоноэстеразы, фосфоди- эстеразы, фосфоамидазы и др.);

3) эстеразы эфиров серной кислоты- (различные сульфатазы);

4) эстеразы глюкуронидов (fi-глкжуронндаэа).

Образующиеся под действием ферментов эндоплазм этической сети и других органоидов метаболиты ксенобиотиков являются реакционно-способ­ными промежуточными соединениями. Они могут оказать побочное влияние на ткани организма, например мутагенное, канцерогенное, нммунодепрессивное, аллергическое и т. д.

Конъюгация ксенобиотиков, ее механизм и значение

КонъюгацМонная, или синтетическая, фаза необходима для образования не токсичных и легко выводимых продуктов метаболизма лекарств. По механизму реакции конъюгации делятся на два типа.

1 тип реакций. Сначала активируются конъюгирующие вещества, т. е. биомолекулы, а затем они переносятся на ксенобиотики с образованием конъюгата. Этот тип реакций конъюгации наблюдается во всех тканях орга­низма.

И тип реакций. Сначала активируется ксенобиотик, который затем переносится на конъюгирующую биомолекулу с образованием конъюгата. Это редкий тип конъюгации. Он наблюдается только в печени и почках.

Имеются различные группы реакций конъюгации 1 и 11 типа в зависимо­сти от природы участвующего в них конъюгирующего вещества. В I типе реакций конъюгации выделяются глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная, тиосульфатная, а во II типе-глициновая и глутаминовая.

Глюкуронидная конъюгация. Источником остатков глюкуроновой кислоты в этом процессе является УДФ-глюкуроновая кислота. Глюкуронидной конъюгации подвергаются природные соединения (известны глюкурониды били­рубина, стероидных гормонов, витамина D и др.) и ксенобиотики. Последаие могут вступать в глюкуронидную конъюгацию, если они имеют или приобрели в ходе модификации гидроксильную, карбоксильную, аминогруппу (обычно у ароматического кольца) и в крайнем случае SH-группу. Реакция конъюга­ции протекает с участием УДФ-глюкуронозилтрансферозы по схеме

RXH + УДФ-С^О, -*• RX—С, H₉0₆ 4- УДФ

Среди ксенобиотиков (лекарств и ядоа) глюкуронидной конъюгации подвер­гаются фенолы, полифенолы, фенольные стероиды, ароматические ами­ны и т. д.

Сульфатная конъюгация. При осуществлении этой разновидности конъю­гации предварительно образуется активная форма конъюгирующего веще­ства — 3'-фосфоаденоэин-5'-фосфосульфат (сокращенно ФАФС):

ФАФС, который можно запи­сать как ФАФ—S0₃H, является ис­точником подвижных сульфатных групп, используемые для конъюга­ции природных соединений и ксено­биотиков. Природными веществами, подвергающимися сульфатной конъ­югации, являются эндогенные токси- ^но ческие продукты гниения белков в кишечнике: индол, скатол, фенолы, а также стероиды, иодтиронины, токо­феролы, нафтохиноны и др. Чтобы подвергнуться сульфатной КОНЪЮ- У-фосф«тд«но1ин-У-фо«*осулкф»т гации, ксенобиотики (кстати так же, < фафс> как и природные вещества) должны

представлять собой, как правило, циклические структуры (карбоциклические или гетероциклические), содержащие свободные ОН- и ЫН₂-группы.

Реакция сульфатной конъюгации происходит с участием специального фермента сульфотрансферазы по схеме RXH + ФАФ—вОэН -»• RX—SO_sH + ФАФ

Следует отметить, что большинство веществ, структура которых подходит для сульфатной конъюгации, могут с равной долей вероятности подвергаться гюкуронидной конъюгации. Очевидно, все зависит от условий в месте лока­лизации ферментов, осуществляющих ту или иную конъюгацию, и относитель­ной специфичности этих ферментов к субстрату.

Ацетильная конъюгация. Источником подвижных ацетильных групп в этой разновидности реакций конъюгации служит ацетил-КоА, который обра­зуется в ходе распада углеводов, триацилглицеринов и аминокислот. Ацети- лированию могут подвергаться природные вещества и ксенобиотики, имеющие свободную NH₂-rpynny. N-Аиетилирование служит необходимой биохимиче­ской реакцией для синтеза производных моносахаридов (N-ацетилглюкозами- на, N-ацетилгалактозамина, нейраминовой кислоты), использующихся в даль­нейшем синтезе гетерополисахаридов. N-Ацетилирование является также од­ним из путей обезвреживания биогенных аминов — серотонина, гйстамина и др. N-Ацетклирование гистонов и негистоновых белков хроматина является важным механизмом регуляции транскрипции ДНК. Для природных веществ
известен единственный случай О- ацетилирования — это реакция образования ацетнлхолина.

Ксенобиотики, содержащие свободную NH₂-rpynny (как правило, у аро­матического кольца), подвергаются ацетил и рованию. Оно осуществляется при участии специальной ацетидтрансферазы, называемой арилаяин-Ы-ацетил- трансферазой (возможно, этих ферментов несколько). Этот фермент мало­специфичен по отношению к ацетилируемому ксенобиотику. Реакция протекает по схеме

о но

II! V

R—ЫН_г + CH_S— C~SKoA -»- R—N—С—СН₃ 4- KoASH-

Средн ксенобиотиков, подвергающихся ацетилированню, можно назвать сульфанвламиды, гидразиды нзоникоти новой кислоты, производные анилина, препараты которых широко используют в лечебной практике.

Метельная конъюгация. Конъюгирующим веществом в этой реакции яв­ляются «етяльные группы, источником которых- служит активная форма ме­тионина S-аденозиляетионин. S-Адеиозилметионин участвует в многочислен­ных реакциях метилирование природных соединений. Он же служит донором метальных групп для реакций конъюгации ксенобиотиков (RXH), которые протекают с участием метилтрансфераз по схеме

RXH + S-АденозвлметконнЕ—RX—CHj-+-S - Аденоз ил гомоцистенн

Метвлированию подвергаются ксенобиотики, содержащие NH₂-rpynny или азот в гетероцикле, ОН- и SH-группы, т. е. происходит нх N-, О- и S-метнли- рованне. Среди препаратов, используемых в медицине, подвергаются метили­рованию моно- и полифенолы, гетероциклические соединения типа пиридина, хнеолина, изохинолина, тноурацвла и др.

Тносудьф ат нам коиъюгация. Эта разновидность конъюгации используется при ферментативном обезвреживании цианидов. Конъюгирующим веществом в реакции является сера тиосульфата (редко другие серусодержащие соеди­нения). Перенос серы от тиосульфата к иону цианида катализируется спе­цифическим ферментом тиосулЬфат-сульфидтрансферазой - (прежнее назва­ние — роданеза; по схеме

CN- + S, Of- — SCN- + SO§-

Образующийся тиоцнаыат значительно менее токсичен, чем цианиды. Источ­ником тиосульфата в тканях человека являются серусодержащие аминокисло­ты. Тиосульфатная конъюгация возможна с цианидами неорганического (си­нильная кислота, цианиды натрия иди квлия) и органического (ацетонитрнл, акрнлоннтрнл, бензилцнанид, нитрил миндальной кислоты, маловонитрнл, различные циан гидр инглюкозиды и галогенциавиды и -др.) происхождения, если последние освобождают в ходе гидролиза в организме цианид-нон.

Глициновая конъюгация. Относится к конъюгациям II типа, требующих предварительного активирования субстрата, но не коныогирующего веще­ства. Субстратом конъюгации в принципе могут служить любые карбоновые кислоты. Но алифатические, как правило, образуются редко, поэтому основ­ным субстратом являются циклические карбоиовые кислоты.

Механизм глициновой конъюгации можно рассмотреть иа примере обра­зования гиппуровой кислоты. Согласно механизму реакций конъюгации II ти­па при образовании гиппуровой кислоты сначала активируется бензойная кислота с участием арилацил-КоА-синтетазы по схеме

о

бекювнм кислота

Затем происходит перенос бензоила (в других подобных реакциях конъюга­ции— любого чтиаировааного субстрата) на аминогруппу глицина, Этот процесс катализируется ацил-N-глицинтрансфераэой, которая специфична для ацялнровання глицина, а ее других аминокислот:

Аналогично проходит образование глициновых конъюгатов других соедине­ний: ароматических кислот (никотиновой), феналзанещенных уксусных кислот (фенилухсусной, гидратроновой), р-замещенной пропионовой кислоты (0-О- толнлпропноновой), замещенных акриловых кислот (коричной, фурилакркло- вой, р-мегнлкоричной, фелландреновой), стероидных кислот (хояевой, дезок- снхолевоЙ).

Глутаминовая конъюгация — редкая разновидность конъюгации, которая наблюдается в ощутимых количествах у больных фенилкетонурией. У них образуются существенные количества фенилуксусиой кислоты, которая в пече­ни н почках активируется с образованием феннлацетил-КоА к затем перено­сится на NH_rгруппу глутамина. При этом образуется конъюгат-фенилацетил- глутамим, выделяющийся с мочой. Глутаминовая конъюгация ксенобиотиков в норме у человека ие наблюдается.

6. Условия, определяющие метаболизм лекарств

Метаболизм лекарств завнсат от многих факторов. К их числу относятся: генетические, возрастные, органоспеоифкческие, нейроэндокринные, способ введения и факторы внешней среды.

Модекудярно-генетлческие механизмы, определяющие метаболизм ле­карств. Скорость метаболизма лекарств зависит от количеств»- ферментов, обеспечивающих модификацию и конъюгацию поступающего в организм пре­парата. При ферментопатиях, связанных с дефектом ферментов, участвующих в превращении лекарств, наблюдается снижение скорости метаболизма лекар­ственного. средства. Поскольку в большинстве своем метаболизм лекарств ведет к снижению их активности и токсичности, то при энзнмопатиях может неожиданно проявиться ненормально повышенная чувствительность тканей организма к введенному лекарству (если оно вводится в активной форме) и высокая его токсичность (побочное действие). Ферментопатии метаболизма лекарств являются частой причиной отрицательного действия многих ле­карств. Приведем несколько примеров таких ферментопатий.

В плазме крови содержится холинэстераза, гидролизующая ацетилхолин, н неспецифичная псевдохолинэстераза, гидролизующая помимо ацетилхолина другие карбоксиэфиры. Оба фермента образуются в печени. При ферментопа­тии псевдохолинэстеразы наблюдается низкая активность ее в плазме крови. Применение у таких людей препарата днтилина в качестве миорелаксанта (расслабляющего скелетные мышцы), который гидролизуется псевдохолин- эстеразой, вызывает ненормально длительное действие его на организм — до нескольких часов (при норме в несколько минут).

Описаны у человека ферментопатии, связанные с реакциями конъюгации. Известны молекулярные болезни, вызванные дефектом УДФ-глюкуронозил- траисферазы. Они проявляются в виде двух форм наследственных гипербнли- рубинемий или желтух: гипербилирубинемия негемолитнческая наследствен­ная с ядерной желтухой (синдром Криглера—Наджара) и гипербилирубине­мия юношеская идиопатическая семейная (синдром Жильбера—Мейленграх- та). При этих молекулярных болезнях нарушена глюкуронидная конъюгация не только билирубина, но и других природных субстратов и лекарств. Поэтому назначение сульфаниламидов, салицилатов, препаратов, производных фенола, которые метаболнзируются посредством глюкуронидной конъюгации, резко усиливают признаки заболевания и проявляют отрицательное действие даже в обычных дозах.

Встречаются ферментопатии, связанные с ацетилнрованнем ксенобиоти­ков. У таких людей' низкая активность ариламин-М-ацетилтрансферазы, поэ­тому они медленно инактивируют (путем конъюгации) сульфаниламиды и противотуберкулезные препараты (п-аминосалициловую кислоту, изониазнд), чем и обусловлено их побочное действие на ткани организма. В связи с этим лечение изонназидом больных туберкулезом должно проводиться с учетом того, к какому типу пациенты относятся: к быстрым или медленным ннакти- ваторам.

Возрастные факторы метаболизма лехарств. Возраст существенно влияет на метаболизм лекарств. У новорожденных и детей примерно до восьминедель­ного возраста слабо развит ферментативный аппарат метаболизма ксенобио­тиков. У них низкая активность монооксигеназной цепи окисления лекарств (в том числе и содержание цитохрома Р₄₅₀) и других ферментов, в частности УДФ-глюкуронозилтрансферазы, по сравнению* со взрослым организмом. Поэтому у новорожденных встречаются физиологические желтухи, о чем говорилось ранее. Возрастную недостаточность этих ферментов не следует путать с энзимопатиями. По мере развития организма физиологическая недо­статочность фермента исчезает; энзимопатии же остаются и у взрослого чело­века. Возрастная недостаточность обезвреживания лекарств у детей приводит к тому, что у них быстрее и от меньшей дозы проявляются побочные эффекты лекарств.

Органоспецифические факторы метаболизма лекарств. Основным органом метаболизма лекарств является печень. Поэтому при патологии печени возни-.

кают нарушения обезвреживания лекарств, что тоже ведет к повышению их токсичностиг и необычно высокой активности.

Нейроэидокринные факторы, определяющие метаболизм лекарств. Состоя­ние нейроэндокринной системы влияет на активность ферментов метаболизма лекарств. Состояние напряжения, стресса ведет к повышению выделения кор- тикотропнна и соответственно глюкокортикоидов, которые увеличивают актив­ность ферментов метаболизма лекарств. С разным действием на активность ферментов метаболизма лекарств женских и мужских половых гормонов свя­заны половые различия инактивации лекарств. Андрогены являются индукто­рами ферментов монооксигеназной цепи окисления и конъюгации лекарств, поэтому у мужчин лекарства обезвреживаются быстрее. Женщины, напротив, медленнее ннактнвируют лекарственные средства Возможно, это связано с тем, что эстрогены и прогестерон угнетают гидроксилирование ксенобиотиков в микросомах печени и активность УДФ-глюкуронозилтран сфер азы.

Зависимость метаболизма лекарств от способа введения. Способ введе­ния лекарств определяет пути их превращений. При энтеральном способе введения лекарства подвергаются гидролитическому расщеплению ферментами желудочно-кишечного тракта, при всасывании с кровью воротной вены сразу поступают в печень. Поэтому энтеральный способ введения обусловливает интенсивные метаболические превращения лекарственных средств и более быструю их инактивацию. Из этого вытекает, что энтеральный способ введе­ния более безопасен в отношении проявления токсических свойств препарата, но, с другой стороны, требует применения больших доз его для развития спе­цифического эффекта. Особенности метаболизма лекарств при их энтеральном введении позволяют разрабатывать препараты кишечного действия. Для этих целей блокируются активные химические группы препарата, которые освобож­даются прн гидролизе его ферментами кишечника.

При парентеральном способе введения лекарство вообще не проходит этап полостного метаболизма и не сразу поступает в печень. Поэтому скорость метаболизма его значительно ниже, а вероятность проявления побочного действия выше. Однако требуется гораздо меньшее количество препарата для достижения его максимального эффекта.

Влияние факторов внешней среды на метаболизм лекарств. Многие фак­торы внешней среды влияют на активность ферментных систем тканей орга­низма, которые участвуют-®- метаболизме лекарств и тем самым изменяют их эффективность и токсичность. Замечено действие таких внешних факторов, как световой режим, температура среды, радиация и др. Действие этих факто­ров на ферменты реализуется не прямо, но косвенно — через нейро-эидокрин- ную систему. В то же время влияние эндокринных факторов на различные ферменты, обезвреживающие лекарства, неоднозначно: на одни ферменты они могут оказывать индуцирующее действие, на другие—или не влиять, или угнетать их активность. Поэтому алияние внешних факторов на метаболизм разных групп лекарственных средств (н, следовательно, на их активность и токсичность) зависит от того, как они воздействуют на активность ферментов, метаболизирующих конкретную химическую группу лекарственных веществ.

Увеличение продолжительности светового дня снижает активность фер­ментных систем микросомального окисления в печени; напротив, в ночное время активность их увеличивается. Поэтому скорость метаболизма препара­тов ферментами эндоплазматического ретикулума печени ночью увеличивает­ся, а днем уменьшается. Воздействие на организм ионизирующего облучения снижает обезвреживающую способность монооксигенаэной цепи окисления лекарств в печени.

Режим питания также существенно изменяет метаболизм лекарств. Голо­дание приводит к угнетению активности ферментов михросомальног© окисле­ния большинства лекарств и повышает вероятность лекарственной интокси­кации. Недостаток в пище белков оказывает примерно такое же влияние на метаболизм лекарств, что и голодание. При гиповитаминоза* B_i( Bj снижает­ся гидроксилирование ксенобиотиков в микросом ах печени. Эти данные ис­пользуют врачи для обоснования схем и режима назначения различных лекарств.

Особо следует остановиться на механизме регуляции различными лекар­ственными препаратами и прочими соединениями, с которым сталкивается человек, ферментативных процессов метаболизма ксенобиотиков. Среди них имеются вещества — индухторы н ингибиторы синтеза этих ферментных си­стем. В настоящее время известно свыше 200 препаратов, оказывающих индуцирующее действие на ферменты метаболизма лекарств, прежде всего микросомальных. К ним относятся бутадион (противовоспалительное), амидо­пирин (болеутоляющее), новокаин (местнообезболивающее), этвловый алко­голь и др. Наиболее мощным индуктором служит фенобарбитал (снотворное средство). Он резко увеличивает синтез ферментов микросомального окисле­ния в печенн, воздействуя на генетический аппарат клеток печенн. Увеличе­ние количества цепей микросомального окисления приводит к повышению метаболизма природных соединений н ксенобиотиков, окисляющихся фермен­тами этой цепи. Кроме того, фенобарбитал индуцирует синтез УДФ-глюкуро­нозилтрансферазы н облегчает протекание фазы конъюгации в метаболизме различных веществ. Остальные препараты обладают сходным, но более сла­бым действием.

Явление лекарственной (в частности, фенобарбиталовой) индукции объяс­няет привыкание к снотворным препаратам, относящимся к барбитуратам, и к другим лекарственным средствам, обезвреживающимся посредством оки­сления в монооксигенаэной цепи эндоплазматического ретикулума печени и глюкуронндной конъюгации. Таким образом, фенобарбитал как бы «готовит» почву для обезвреживания самого себя и других веществ, поэтому его полезно использовать для этих целей в практике, например при отравлениях или ДЛЯ усиления метаболизма эндогенных веществ (например, билирубина при физи­ологической желтухе новорожденных и врожденных гипербнлирубинемнях).

Назначение препаратов-индукторов совместно с другими лекарствами требует специального подхода. В противном случае можно не достичь желае­мого лечебного эффекта от применяемой дозы препарата.

Индукторами ферментов лекарственного метаболизма являются биоген­ные препараты — тиамин, рибофлавин н их коферменты, карцитнн, пантоте- новая хнслота, ' андрогены, анаболические стероиды и др.; препараты эстро­генов и прогестерона угнетают эти ферменты.

Таким образом, с помощью препаратов биогенного происхождения н ксе­нобиотиков можно направить в нужное русло метаболизм эндогенных и по­ступающих в организм пациента соединений, в ходе которого изменяются их токсичность н активность.

I. Алифатические незамещенные амннокнсло' (моиоаминоконокарбоновые кислоты)

Глицин (гликокол), а-аминоук- сусная кислота

^ОН

|nh,

СННС—¹cf

и. " он |^н

I

III. Редкие аминокислоты белков

(спиртовое (пронноново-

брожение) кислое бро-

1. Распад глюкозы (гликолиз)

В клетках человека и других высших организмов (животных, растений) про­исходит молочно-кислое брожение, которое обычно называют гликолизом (от греч. «глнкис» — сладкий и «лизис» — распад, разложение). Следователь­но, гликолиз — это анаэробный рас'йад Глюкозы до двух молекул молочной- кислоты.

Отдельные стадии гликолиза катализируются 11 ферментами. Они обра­зуют цепь функционально связанных ферментов (солиферментная функцио­нальная система), в которой продукт реакции предшествующего фермента является субстратом для последующего. Ферменты гликолиза локализованы вне митохондрий, в клеточном соке, где находятся в растворенном виде или лабильно соединены с мембранами эндоплазмдтической сети.

Распад глюкозы до молочной кислоты —-»кзергонический процесс. Осво­бождающаяся при этом энергия аккумулируется в фосфатных связях АТФ. Ферментативные реакции гликолиза в основном были изучены до 1940 г. В выяснении последовательности этих реакций большую роль сыграли работы немецких биохимиков Эмбдена и Мейергофа и советского биохимика Я. О. Парнаса, поэтому гликолиз называется иногда путем Эмбде'на—Мейер­гофа—Парнаса. 220

ГЛАВА 15. ВЗАИМООТНОШЕНИЕ И РЕГУЛЯЦИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЕЙ ОБРАЗОВАНИЯ ЭНЕРГИИ

1. Взаимоотношение аэробных и анаэробных путей образования энергии

Между обоими процессами — гликолизом и окислительным фосфорилирова- нием — существует тесная взаимосвязь несмотря на то, что они локализованы в разных участках клетки. На связь дыхания н гликолиза указывают два явления: эффекты Пастера и Кребтри. Эффект Пастера состоит в подавлении

[1] Энгельс ♦. Анти-Дюринг. М., Госполитиздат, 1977, с. 78.

[2] Структурная организация биологических мембран

Биологические мембраны отделяют клетку от внешней среды и разделяют е внутреннее пространство на «отсеки». Каждый из органоидов имеет мембрану, устройство которой определяется функцией субклеточной частицы. Однако принцнн строения для всех мембран примерно одинаков.

В 1931 г. Даниелли и Даусон предложили модель строения клеточной мембраны типа сандвича, которая впоследствии была несколько усовершенство­вана Робертсоном. Принцип построения такойчмембраны относительно несло­жен. Внутреннюю прослойку ее составляет бимолекулярный слой липидов, по­лярные головки которых обращены наружу. Белки мембран примыкают с обеих сторон к этим полярным головкам липидов. Такая модель объясняла, цочему через клеточную мембрану хорошо проходят соединения, растворимые в липи- дах, и не проникают гидрофильные вещества. Избирательная проницаемость для отдельных гидрофильных молекул объяснялась тем, что в бимолекулярном слое липидов имеются разрывы или поры, которые выстланы слоем белковых макромолекул Через них могут проходить разные водорастворимые соедине­ния в зависимости от размеров пор, которые регулируются внешними факто­рами.

Долго считалось, что все мембраны построены по этому единому принципу

[3] Пути потребления кислорода в реакциях био­логического окисления

Кислород, поступающий в клетки организма человека, ' расходуется не только на окисление субстратов в дыхательной цепи митохондрий, но и в других биологических реакциях. Все многообразие реакций, идущих с потреблением кислорода, можно свести к четырем основным типам.

[4] Распад углеводов в тканях

Известно несколько путей распада углеводов в тканях. Это гликолиз и его вариант гликогенолиз, которые являются вспомогательными путями образова­ния энергии соответственно из глюкозы (или других моносахаридов) и глико­гена при распаде их до лактата (в анаэробных условиях) Или до С0₂ и Н₂0 (в аэробных условиях). Гликолиз и гликогенолиз, несущие энергетическую функцию, подробно рассматривались ранее в разделе «Биоэнергетика».

Существует еще один путь распада углеводов в тканях, получивший на­звание пентозофосфатного пути (гексозомонофосфатный или фосфоглюкОиат- ный шунт). По имени ученых, сыгравших основную роль в его описании,

[5] Биосинтез липидов в тканях

Синтез жирных кислот

В тканях организма происходит непрерывное возобновление жирных кислот, которые расходуются не только на энергетические нужды, но и на синтез многокомпонентных липндов (триацилглицеринов, фосфолипидов и т. д.). В клетках организма жирные кислоты заново синтезируются из простых фраг­ментов с участием полиферментного надмолекулярного комплекса, называе­мого синтетазой жирных кислот. В лаборатории Линена была выделена син- тетаза сначала из дрожжей, а затем из печени птиц и млекопитающих. По­скольку у млекопитающих синтезируется в основном пальмитиновая кислота, то этот полнферментный комплекс называют пальмитатсинтетазой.

Синтез жирных кислот имеет ряд особенностей:

]) в отличие от окисления синтез локализован в эндоплазматической

сети;

2) источником синтеза является малонил-КоА, образующийся из ацетил-

КоА;

3) ацетил-КоА непосредственно в реакциях синтеза используется только как затравка;

4) для восстановления промежуточных продуктов синтеза жирных кислот используется НАДФ ■ Н₂;

5) все стадии синтеза жирной кислоты из малонил-КоА представляют