Метаболізм простагландинів.

Попередником всіх простагландинів є поліненасичені жирні кислоти, зокрема арахідонова кислота (і ряд її похідних, дигомо-γ -ліноленова та пентаноєва кислоти, у свою чергу утворюються в організмі з лінолевої і ліноленової кислот). Арахідонова кислота після звільнення з фосфогліцеринів (фосфоліпідів) біомембран під дією специфічних фосфоліпаз А (або С) залежно від ферментативного шляху перетворення дає початок простагландинів і лейкотрієнів.

Перший шлях отримав найменування циклооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти, оскільки перші стадії синтезу простагландинів каталізуються циклооксигеназами, точніше простогландинсинтазами (КФ 1.14.99.1).

Циклооксигенази. Циклооксигеназа (COX) - фермент, що каталізує синтез простаноїдів, у тому числі простагландинів, простацикліну і тромбоксану.

Синтез простагландинів здійснюється у два етапи: окислення під дією циклоксигенази і кінцевої простагландинсинтази.

Існує два типи циклооксигеназ: COX-1 і COX-2. Вважається, що COX-1 визначає базальний рівень простагландинів, а COX-2 запускає синтез простагландинів при стимуляції (наприклад, при запаленні).

Простагландин E-синтаза. Простагландинендопероксид синтаза (PG-ендопеpоксіид синтаза, PG-синтаза, PES) каталізує перетворення поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) до PG-ендопеpоксиду (PGH), який є загальним попередником для інших пpостагландинів і тpомбоксану. У ході такого пеpетворення феpмент здійснює дві каталітичні pеакції - бісоксигеназну (циклооксигеназну), що пpизводить до утворення 15-гідpопеpокси-PG-ендопеpоксиду (PGG), і пеpоксидазну, в ході якої відбувається двухелектpонне відновлення PGG до PGH.

Біосинтез основних простаноїдів. Центральним хімічним процесом біосинтезу є включення молекулярного кисню (двох молекул) у структуру арахідонової кислоти, здійснюється специфічними оксигеназами, які крім окислення, каталізують циклізацію з утворенням проміжних продуктів - простагландинендоперекисів PG2 [H2], що позначаються PGG2 і PGH2; останні під дією простагландинізомераз перетворюються на первинні простагландини. Розрізняють 2 класи первинних простагландинів: розчинні в ефірі простагландини PGE і розчинні у фосфатному буфері простагландини PGF. Кожен з класів ділиться на підкласи: PGE1, PGE2, PGF1, PGF2 і т.д.

Простацикліни і тромбоксани синтезуються із зазначених проміжних продуктів за участю відмінних від ізомераз ферментів.

Первинні простагландини синтезуються у всіх клітинах (за винятком еритроцитів), діють на гладкі м'язи травного тракту, репродуктивні і респіраторні тканини, на тонус судин, модулюють активність інших гормонів, автономно регулюють нервове збудження, процеси запалення (медіатори), швидкість ниркового кровотоку; біологічну дію їх опосередковано шляхом регуляції синтезу цАМФ.

Простациклін (PGI2) синтезується переважно в ендотелії судин, серцевому м'язі, тканини матки та слизовій оболонці шлунка. Він розслабляє на противагу тромбоксану гладкі м'язові волокна судин і викликає дезагрегацію тромбоцитів, сприяючи фібринолізу.

Особливе значення має співвідношення в крові тромбоксани / простацикліни, зокрема TxA2/PGI2 для фізіологічного стану організму. Виявилося, що у хворих, схильних до тромбозів, є тенденція до зміщення балансу у бік агрегації; у хворих, що страждають уремією, навпаки, спостерігається дезагрегація тромбоцитів.

Катаболізм простаноїдів. Початковою стадією катаболізму «класичних» простагландинів є стереоспецифічне окислення ОН-групи у 15-го вуглецевого атома з утворенням відповідного 15-кетопохідного. Фермент, що каталізує цю реакцію, - 15-оксипростагландиндегідрогеназа відкритий в цитоплазмі, вимагає наявності НАД або НАДФ. Тромбоксан інактивується in vivo або шляхом хімічного розщеплення до тромбоксану В2, або шляхом окислення дегідрогеназ або редуктазою. Аналогічно PGI2 (простациклін) швидко розпадається до 6-кето-РGF1α in vitro, a in vivo інактивується окисленням 15-оксипростагландиндегідрогеназою з утворенням 6, 15-ді-кето-РGF1α.

Секреція з клітини. Раніше вважалося, що після синтезу простагландини виходять з клітини за рахунок пасивної дифузії, так як вони мають значну ліпофільність. Однак, пізніше був виявлений білок-переносник простагландину (PGT, SLCO2A1), який опосередковує клітинне захоплення простагландинів. Секреція ж здійснюється іншими білками: multidrug resistance protein 4 (MRP4, ABCC4) з родини ATP-binding cassette transporter і, можливо, іншими переносниками, які поки не відомі.