Антиагреганты

а) тромбоцитарные: кислота ацетилсалициловая (аспирин), клопидогрел, блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид).

б) эритроцитарные: пентоксифиллин

Тромбоцитарные антиагреганты предупреждают агрегацию тромбоцитов, т.е. начальный этап образования тромба. Используются для профилактики тромбообразования, в частности, у больных с коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), при ишемическом инсульте.

Эритроцитарные антиагреганты уменьшают способность эритроцитов способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Применяют эритроцитарные антиагреганты для улучшения микроциркуляции при ишемических нарушениях периферического (и мозгового кровообращения), при патологии сетчатки глаза и пр.

Физиологические антиагреганты (препятствуют прилипанию тромбоцитов к стенкам сосуда): простагландин I₂ (простациклин) и NO (оксид азота) - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ), которые выделяются в кровоток эндотелиальными клетками сосудов. При повреждении эндотелия эти факторы не синтезируются, и тромбоциты начинают взаимодействовать (связываются) с белками субэндотелия (фактором Виллебранда и коллагеном) с помощью мембранных гликопротеиновых рецепторов (Ib- с фактором Виллебранда, Ia- с коллагеном).

Воздействие коллагена и тромбина вызывает активацию тромбоцитов с высвобождением различных БАВ (в том числе серотонина, АДФ - аденозиндифосфат, адреналин и др.).

Адреналин, коллаген и тромбин, связываясь с мембранными рецепторами, активируют мембранный фермент - фосфолипазу A2, который катализирует образование арахидоновой кислоты. Из нее под действием ЦОГ образуется тромбоксан A2 – активный стимулятор агрегации тромбоцитов.

Активация и дегрануляция тромбоцитов, как и других клеток, регулируется системами вторичных посредников и изменением внутриклеточной концентрации Са2+.

АДФ взаимодействует с пуриновыми рецепторами (Р_2γ ) и в результате (посредством повышения внутриклеточной концентрации Са2+) меняется конформация гликопротеина IIb/IIIa, который превращается в рецептор фибриногена, с помощью которого соседние тромбоциты связываются друг с другом (одна молекула фибриногена связывает 2 тромбоцита). «Фибриногеновые мостики» способствуют образованию тромбоцитарных агрегатов.

Эндогенный антиагрегант простациклин (простагландин I₂) действует на IP-рецепторы мембраны тромбоцитов и в результате концентрация внутриклеточного Са2+ снижается, что препятствует образованию рецепторов к фибриногену и, следовательно, агрегации тромбоцитов.

В системе каскада арахидоновой кислоты тромбоксан А₂и простациклин образуются из одних и тех же предшественников — из циклических эндопероксидов. Тромбоксан A₂ под влиянием тромбоксансинтазы образуется в тромбоцитах, а простациклин под влиянием простациклинсинтазы — в эндотелии сосудов (рис.3.12.2.1а).

Рис.3.12.2.1а. Влияние тромбоксана А2 простациклина на агрегацию тромбоцитов.

Тромбоксан А2 и простациклин образуются из из одних и тех же предшественников — из циклических эндопероксидов (тромбоксан A₂ в тромбоцитах, а простациклин в эндотелии), но противоположным образом влияют на агрегацию тромбоцитов.

Современные ЛС – антиагреганты либо устраняют действие ТхА2 и АДФ, либо блокируют гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов (рис. 3.12.2.1б.).

Рис. 3.12.2.1б. Направленность действия антиагрегантов

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) необратимо ингибирует (ковалентное ацетилирование) циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелии сосудов и таким образом нарушает образование тромбоксана и простациклина (рис.3.12.2.1а).

При использовании аспирина в малых дозах преобладает угнетающее влияние ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А₂. Во-первых, при приеме внутрь ацетилсалициловая кислота начинает действовать на тромбоциты еще в системе воротной вены, до достижения системного эндотелия. Так как биодоступность ацетилсалициловой кислоты 70%, ее концентрация в крови воротной вены выше, чем в общем кровотоке.

Во-вторых, тромбоциты — безъядерные клетки, в них отсутствует система ресинтеза циклооксигеназы. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах нарушается на все время их существования – 7-10 дней (можно было предположить, что ацетилсалициловая кислота будет действовать как антиагрегант 7—10 дней, но препарат действует 2 дня, так как через 2 дня образуется полный пул новых тромбоцитов). В то же время в эндотелии сосудов при необратимом ингибировании циклооксигеназы уже через несколько часов происходит синтез нового фермента.

Считают, что полное ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов ацетилсалициловая кислота вызывает в дозе 160 мг. По данным разных авторов, выраженное снижение агрегации происходит при приеме ацетилсалициловой кислоты в дозах 75—320 мг 1 раз в сутки (чаще назначают 100 мг 1 раз в сутки). При увеличении дозы антиагрегантное действие не повышается и может даже снижаться, так как в этом случае сказывается угнетающее влияние ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина.

В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалици­ловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содер­жат 50—325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.

В качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту применяют с первых же часов при остром инфаркте миокарда, для профилактики инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, после коронарной ангиопластики или стентирования, при нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу, для профилактики тромбообразования при мерцательной аритмии предсердий в случае противопоказаний к назначению антикоагулянтов.

Клопидогрел и тиклопидин — соединения из группы тиенопиридинов. Ослабляют действие АДФ (блокируют Р_2γ -рецепторы АДФ на мембране тромбоцитов). Действие этих соединений необратимо; антиагрегантный эффект развивается в течение 3—10 дней и сохраняется несколько дней после отмены препарата.

Назначают клопидогрел или тиклопидин внутрь 1-2 раза в день для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта у больных атеросклерозом, после стентирования или баллонной ангиопластики коронарных сосудов. При применении тиклопидина возможно развитие нейтропении (снижается сопротивляемость инфекциям).

Абциксимаб (реопро) - представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам ПЬ/Ша, соединенный с Fc-фрагментом иммуноглобулина человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует свя­зывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию препарат моноклональных антител к гликопротеинам IIb/Ша. Вводят внутривенно капельно для профилактики инфаркта миокарда, тромбоза при ангиопластике коронарных сосудов, при нестабильной стенокардии.

Эптифибатид (интегрилин) — пептидный блокатор гликопротеинов IIb/Ша, полученный на основе пептида, выделенного из яда карли­ковой гремучей змеи. Менее аллергенен, чем абциксимаб. Применяют внутривенно при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных сосудов.

Пентоксифиллин (агапурин, трентал) обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами, так как ингибирует фосфодиэстеразу, инактивирующую цАМФ. В результате повышает уровень цАМФ, что приводит к снижению уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов и гладкомышечных клеток. Увеличивает деформируемость (эластичность) эритроцитов и снижаеи вязкость крови, улучшает её реологические свойства (текучесть). Применяют при нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), нарушениях мозгового кровообращения, сосудистой патологии глаз, диабетической ангиопатии, функциональных нарушенихя слуха.