I. Эндогенные причины

1. Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры от­дельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или ге­нов. ВПР наследственного характера в большинстве случаев обусловлены генными мутациями.

Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа:

- транслокации - обмен сегментами между хромосомами: реципрокные транслокации - две хромосомы взаимно обмениваются сегментами, нерецип­рокные- сегменты одной хромосомы переносятся в другую, робертсоновс­кие - две акроцентрические хромосомы соединяются своими центромерными районами.

- делеции (p-, q-) - " поломки" хромосом с утратой части ее корот­кого (p) или длинного (q) плеча. Частой формой делеций являются коль­цевые хромосомы (r), которые образуются в результате поломки в обоих плечах хромосомы с последующим замыканием оставшейся структуры в коль­цо.

- дупликация - удвоение участка хромосомы

- инверсия - результат двух поломок в одной хромосоме с последую­щим поворотом участка между поломками на 180⁰.

Транслокации и инверсии могут быть сбалансированными (ни увеличе­ния, ни уменьшения генетического материала не происходит), несбаланси­рованными. Следствием дисбаланса являются частичная трисомия (трисомия по части хромосомы) или частичная моносомия. Делеции и дубликации ­всегда несбалансированными, следствием делеций являются частичные мом­носомии, дупликаций - частичные трисомии.

Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.

Удельный вес хромосомных мутаций в происхождении врожденных поро­ков развития не определен (около 7-8% всех хромосомных болезней веро­ятно связаны с нарушениями структуры хромосом).

Геномные мутации - изменения количества хромосом. Чаще наблюдаются трисомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (от­сутствие одной из хромосом). Геномные мутации обычно сопровождаются измнениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромо­сомной болезни.

Мутации возникают постоянно как в процессе обычных физиологичес­ких функций организма (спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры фи­зических, химических и биологических факторов (индуцированный мутаге­нез). Спонтанные мутации обусловлены биохимическими изменениями в клет­ке, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репли­кации. Индуцированные мутации могут быть обусловлены воздействием ио­низирующего излучения, многими химическими веществами и вирусами.

2. Под " перезреванием" понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших с момента их полного созревания до об­разования зиготы. В основе " перезревания" лежат процессы, ведущие к десихронизации процессов овуляции и оплодотворения. " Перезревание" сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до слияния гамет. Это, в частности, может происходить в случаях полового сношения за 1-2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изме­нении рН среды в половых путях женщины), нарушенной проходимости ма­точных труб и т.д. " Перезревание" яйцеклеток может быть интра- и экс­трафолликулярным. Инрафолликулярное " перезревание" в основном связано с гормональными расстройствами, например с недостаточностью гипофизар­ных гонадотропинов, что особенно часто наблюдается у женщин в прекли­мактерическом возрасте. Интрафолликулярному " перезреванию" способству­ют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, малое количесвто фолликулярной жидкости и недостаточное истонечение белочной оболочки яичника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолли­кулярное " перезревание" обусловлено теми же факторами, которые приво­дят к " перезреванию" сперматозоидов. Основным механизмом тератогенного эффекта " перезревания" яйцеклеток, по-видимому, является нерасхожде­ние хромосом, что в дальнейшем проявляется анеуплоидией.

3. Различные гормональные расстройства и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, опреде­ляющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фенилкетонурии, га­лактоземии и гистидинемии. Наибольшее значение в клинической практике имеют поражения плода при сахарном диабете I типа и фенилкетонурии.

Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом ВП, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24%- на пороки сердца и сосудов, 14%- на пороки ЦНС.

Диабетическая фетопатия проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной главным образом отложением жира в подкож­ной клеткатке (особенно в области грудной клетки), гиперплазией эндок­ринной части поджелудочной железы, жировой дистрфией печени, уменьше­нием запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах, микроангиопатиями почек, сетчатки глаза и кожи. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.

Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе по­роков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов - гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обмена жиров и аминокислот.

Фенилаланиновая эмбриопатия развивается у плодов женщин, страдаю­щих фенилкутонурией, или (много реже) у гетерозиготных носителей по гену ФКУ и проявляется спонтанным абортом или при донашивании беремен­ности микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией. В дальнейшем у таких детей развивается умственная отсталость.

Наиболее ярким примером действия " эндогенных" регуляторов терато­генеза являются влияние кортизона и его аналогов на развитие верхней челюсти у мышей. При введении кортизона на 12 ^ый день беременности самкам у всех зародышей формируется волчья пасть, при отсутствии иных морфологических дефектов развития. Формирование волчьей пасти происхо­дит за счет блокирования элевации и сращения отростков. Биохимическими методами установлено два основных типа нарушений метаболизма в небных отростках:

1) торможение синтеза РНК, быстро наступающее вслед за введением кортизона беременной самке

2) торможение синтеза гликозаминогликанов в зачатках. Предполага­ется, что оба дефекта имеют отношение к возникновению аномалий. Оста­новку синтеза РНК связывают с блоком митозов и частичной гибелью кле­ток в отростке, что соответствует морфологическим данным. Нарушение синтеза гликозаминогликанов приводит к нарушению формирования хрящевой и соединительной ткани. Остается неизвестным, какое соединение в данном случае является непосредственным триггером тератогенеза: сам гормон или вторичные метаболиты, возникающие под его действием (цик­ло-3, 5-АМФ, полиамины, простагландины и т.д.).

4. Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей общеизвестна. Учащение рождения детей с ВПР у немолодых родителей обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов. Ведущее значение имеет старение половых клеток- предшественников яйцеклеток и сперматозоидов и " перезревание" гамет. Старение половых клеток сводится в ос­новном к увеличению частоты мутаций, это связано с тем, что:

1. к концу репродуктивного периода снижается активность различных ферментов и интенсивность обмена веществ, это создает худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клеток. Гормональные расстройства, наблюдаемые у женщин в возрасте старше 35-40 лет, также способствуют " перезреванию" и нарушению плацентации, увеличивается частота декомпенсированных форм сахарного диабета.

2. увеличивается повреждаемость яйцеклеток

3. снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам

II. Экзогенные причины:

1. Физические факторы.

Радиационная эмбрио-, фетопатия - комплекс изменений у зародышей после воздействия на них ионизирующим излучением. Последствия такого воздействия зависят от:

- вида ионизирующего излучения (наиболее изучены быстрые нейтроны и рентгеновы лучи)

- суммарной дозы (менее 5 сГр за период органогенеза не индуциру­ет ВПР)

- срока и длительности воздействия

- индивидуальной чувствительности и др.

Суммарная доза в 10сГр, полученная в период бластогенеза, приво­дит к прекращению развития, эта же доз в эмбриогенезе может индуциро­вать пороки развития, а в фетогенезе - пренатальную гипоплазию и функ­циональные расстройства (преимущественно ЦНС). В общей сложности ради­ационные поражения зародыша не дают четкого синдрома, а проявляются микроцефалией, задержкой психического развития, катарактой, способ­ствуют увеличению детской заболеваемости и перинатальной смертнос­ти.

ВП под воздействием ионизирующего облучения могут возникать путем прямого повреждения внутриутробного плода, а также в результате нару­шений обмена веществ, ферментативных процессов, нарушения проницаемос­ти клеточных мембран, происходящих в организме облученной женщины.

2. Среди механических факторов, индуцирующих ВПР, известны амнио­тические сращения, чрезмерное давление матки или опухоли на развиваю­щийся плод при маловодии, сдавление органов плода опухолью или другим неправильно сформированным органом.

3. Среди химических факторов, имеющих определенное значение в происхождении ВП у человека, можно выделить медикаменты, химические соединения, применяемые в быту, промышленности и сельском хозяйстве, гипоксию и неполноценное питание.

При определении тератогенности того или иного химического фактора необходимо учитывать особенности как организма, так и самого фактора. Тератогенный эффект химических факторов зависит от химического строе­ния вещества, его молекулярной массы, дозы и пути введения в орга­низм. Химические соединения с молекулярной массой более 1 000 через не­поврежденную плаценту не проникают и не могут быть тератогенами, т.к. для химических тератогенов характерно прямое повреждение клеток эмбри­она. Лекарственные вещества и продукты их обмена в большинстве случаев могут проникать через плацентарный барьер.

Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид - малоток­сичный для взрослого организма препарат- введенный в организм женщины на 4-10-й неделе беременности, приводит к развитию синдрома талидомид­ной эмбриопатии (синдрома Видемана). Проявляется различными формами дисмелий верхних (укорочение руки в целом и предплечья, аплазия и ги­поплазия радиальной при нормальной ульнарной кости, аплазия I и II пальцев, гипоплазия I пальца, мышц тенара или трехфаланговый I палец) и нижних конечностей (единая рудиментарная кость между тазом и стопой, гипоплазия бедренной кости, деформация больше- и малоберцовой костей, изолированная деформация стоп, вывих бедра). Механизм тератогенного действия талидомида изучен недостаточно и, возможно, первично повреж­дается эмбриональная нервная ткань.

Тератогенной активностью обладают многие противоопухолевые алки­лирующие средства, т.к. в организме эти препараты взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и ферментами, оказывая цитостатическое действие на интенсивно пролиферирующие ткани, какими и являются ткани эмбриона. Однако удельный вес ВП, индуцированных алкилирующими препаратами неве­лик, т.к. число беременных женщин, нуждающихся в противоопухолевом ле­чении, сравнительно невелико.

Тератогенный эффект может оказать гипервитаминоз А. Комплекс по­роков, индуцируемых изотретиноином (синтетический аналог витамина А), специфичен: как правило, поражается головной мозг (гидро- и микроцефа­лия, нарушения развития гистологических структур, аплазия и гипоплазия червя мозжечка), наблюдаются микрофтальмия, микротия, анотия, атрезия наружного слухового прохода.

Наиболее изученной формой авитаминоза, вызывающего уродства, яв­ляется дефицит фолиевой кислоты. В этом случае аномалии зародышей воз­никают в период органогенеза. Однако пути реализации тератогенного эф­фекта до сих пор точно не установлены, т.к. первичный дефект уровня коэнзимов в фолатном цикле может вызвать множественные метаболические сдвиги:

- аномалия дифференцировки митохондрий и нарушение дыхательного ресинтеза АТФ

- дефекты дыхательной цепи, биосинтеза фосфолипидов

- сдвиги профиля ферментов в тканях.

Морфологические методы обнаруживают частичную гибель клеток и остановку митозов в зачатках. Однако никем строго не показано, что именно эти изменения приводят к морфологическим аномалиям.

При хроническом употреблении алкоголя во время беременности в большом проценте случаев рождаются дети с алкогольным синдромом. Для синдрома характерна врожденная гипоплазия и постнатальный дефицит рос­та и массы тела, общая задержка физического и психического развития, умеренно выраженные микро- и гидроцефалия, короткие и узкие глазные щели, узкий скошенный лоб, эпикант, утолщенная с узкой красной каймой верхняя губа, гипоплазия нижней челюсти. Развитие синдрома связывают со снижением в тканях эмбриона и плода фолиевой кислоты, которое раз­вивается под воздействием неполных продуктов метаболизма этанола, в частности - ацетальдегида, длительно циркулирующего в крови, поскольку у плода уровень алкогольдегидрогеназы, метаболизирующей алкоголь, сос­тавляет всего 10% от нормы для взрослых. Дозовая зависимость не опре­делена, эффект во многом зависит от индивидуальных особенностей матери и плода.

Причинно- следственная связь курения с ВП не установлена, однако известно, что масса новорожденных у курящих женщин ниже, чем у некуря­щих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плацен­ты. Пренатальную гипоплазию объясняют прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также повышением концентрации карбоксигемоглобина в крови матери.

4. Тератогенный эффект доказан для вирусов краснухи и инклюзион­ной цитомегалии. Возможен тератогенный эффект вирусов простого герпе­са, гриппа, кори, эпидемического паротита, инфекционного гепатита, по­лиомиелита, ветряной и натуральной оспы, Коксаки. Частота дефектов у плодов зависит от срока беременности, в течение которого произошло за­ражение. Пораженный плод погибает или рождается с синдромом краснухи, который проявляется пренатальной гипоплазией (недостаток массы тела обычно составляет 15-30%), анемией с тромбоцитопенией, сопровождающей­ся множественными геморрагиями, увеличением печени, селезенки и врож­денными пороками развития.

Вирус цитомегалии обычно поражает плод на 3-4- м месяце и приво­дит к развитию фетопатий, которые в начале проявляются преимущественно альтеративной, а позднее пролиферативной реакцией тканей внутренних органов. Как следствие альтеративно-пролиферативных процессов разви­ваются вторичные пороки.

Патогенез ВПР:

Пути реализации тератогенных эффектов.

Все виды повреждающих воздействий по первичному механизму можно разделить на две группы:

1) генетические повреждения

2) эпигеномные воздействия через негенетические молекулярные структуры клеток, т.е. все типы нарушений динамики обмена или молеку­лярных структур на постгенетическом уровне.

Все виды первичных генетических и эпигеномных нарушений при тера­тогенезе реализуются на одной из шести стадий развития зачатка:

1) нарушение жизнеспособности клеток,

2) нарушение детерминации,

3) нарушение клеточной пролиферации,

4) нарушение дифференцировки,

5) нарушение организации и межклеточных взаимодействий,

6) нарушение миг­рации клеток и клеточных пластов. Предполагается, что первичный моле­кулярный механизм действия тератогена полностью предопределяет клеточ­ную стадию, на которой произойдет реализация повреждения.

Первым " эшелоном" критических факторов тератогенеза являются не­которые ферменты зародышей (гипотеза селективной молекулярной мишени). Доказано, что многие наиболее сильные тератогены относятся к типичным селективным антиэнзимам. Первичное выключение энзима-мишени приводит к различным последствия в зависимости от функций катализатора.

Теория критических периодов развития

Критические периоды развития (КПР) - это периоды повышенной чувс­твительности зародышей к действию эндо- и экзогенных повреждающих фак­торов. Представления о КПР (Brounow, 1897; Stockard, 1907, 1921) пос­тепенно оформились в теорию благодаря, главным образом, трудам выдаю­щегося советского эмбриолога лауреата Государственной премии СССР П.Г. Светлова.

У млекопитающих критические периоды совпадают с периодами имплан­тации и плацентации. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности. Воздействие повреждаю­щего фактора в это время в основном приводит к гибели зародыша. Второй период охватывает 3-6-ю неделю, когда аналогичное воздействие приводит к врожденным порокам. Критические периоды совпадают с периодами наибо­лее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодич­ностью проявления морфологической активности ядер. Терминационные пери­оды имеют значение лишь для установления причин врожденных пороков, ин­дуцированных тератогенными факторами, поскольку наследственно обуслов­ленные пороки связаны с мутациями, которые, как правило, произошли у ро­дителей или более отдаленных предков, а не у ребенка с врожденным поро­ком развития.