А) нитраты

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антиангинальные средства (antianginalia; греч. anti- против + лат. angina pectoris – грудная жаба) — лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим действием.

При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде.

Классификация антиангинальных средств

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действием можно подразделить на следующие группы:

1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода:

а) органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат);

б) блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин);

в) разные средства (молсидомин, амиодарон).

2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде: β -адреноблокаторы (пропранолол, бисопролол, метопролол).

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

а) коронарорасширяющие средства миотропного действия (дипиридамол);

б) средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм (валидол).

4. Кардиопротекторные средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии (триметазидин).

Группы 1в, 3, 4 – вспомогательные средства.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода

а) нитраты

Препараты нитроглицерина

Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):

• капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0, 0005 и 0, 001 г;

• таблетки нитроглицерина по 0, 0005 г;

• аэрозоль 1% 10 мл для сублингвального применения (1 доза — 0, 0004 г нитроглицерина): Нитроспрей, Нитроминт, Нитролингвал-спрей и др.;

• 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мин. и продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Кроме того, выпускают лекарственные формы нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения: водный раствор нитроглицерина 0, 1% 10, 50, 100 мл и 0, 5% 2 и 5 мл (Нитро, Перлинганит), концентрат для инфузий (нирмин, нитро, нитрожект и др.) в ампулах по 1, 6 мл (5 мг в 1 ампуле), 2 и 5 мл (5 мг в 1 мл).

Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (Нитро-Мак, Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак форте, Сустак мите и др.). После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0, 005 г). Применяют также трансдермальную терапевтическую систему - специальный пластырь (Нитродерм, Депонит и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см² пластыря выделяет в сутки 0, 0005 г нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколькими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преимущественно вены). Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и конечно-диастолическое давление.

Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее периферическое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на сердце). Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде (рис. 2).

Кроме того, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды, устраняет спазм сосудов и стимулирует коллатеральное кровообращение, перераспределяя коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка (увеличивает доставку кислорода).

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из молекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма. Оксид азота идентичен эндотелиальному релаксирующему фактору, образующемуся из аминокислоты L-аргинина в неповрежденном эндотелии сосудов. NO активирует гуанилатциклазу (цитозольный фермент), способствуя накоплению цГМФ. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслаблению гладких мышц (рис. 1).

Рис. 1. Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина

Рис. 2. Механизм антиангинального действия нитроглицерина

Кроме того, предполагается что нитраты стимулируют высвобождение эндотелиальными клетками простоциклина, который потенцирует сосудорасширяющее действие эндотелийзависимого расслабляющего фактора, а также тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них прокоагулянтных факторов. Оказывая спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов, нитроглицерин снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.

Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как препарат, применяемый для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.

Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывается через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккальном введении быстро поступает в системный кровоток. При приеме внутрь нитроглицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%; t_1/2 составляет от 1 до 4 мин; выводится почками.

Побочные эффекты нитроглицерина — сильная головная боль, гипо-тензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Редко – повышение внутриглазного давления. Высокие дозы могут вызвать метгемоглабинобразование.

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающаяся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). Полагают, что развитие толерантности связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитроглицерина с образованием NO. Кроме этого повышается высвобождение энжотелина-1 из эндотелиальных клеток, что сопровождается усилением вазоконстрикции. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина. При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться приступами стенокардии.

Нитраты длительного действия:

– изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет, Изокард; пролонгированные формы: Изокет ретард, Кардикет и др.);

– изосорбида мононитрат (Изомонат, Моночинкве, Оликард; пролонгированные формы: Эфокс лонг, Моночинкве ретард, Оликард ретард и др.);

– пентаэритритил тетранитрат (Нитропентон, Эринит, Пенталонг и др.).

Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглицерином. Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь — через 15-40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% - при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. t_1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных таблеток — 8-12 ч, при сублингвальном приеме - 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания - от 15 мин до 2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения.

Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии.

Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным. Нитраты противопоказаны при повышенной чувствительности к данной группе, гипотонии, кровоизлиянии в головной мозг, повышенном внутричерепном давлении, глаукоме, тяжелой анемии, аллергических реакциях.