Препараты, повышающие резистентность миокарда к гипоксии и ишемии.

Классификация антиангинальных средств

1. Препараты, снижающие потребность миокарда в кислороде:

1.1. Органические нитраты: нитроглицерин, тринитролонг, нитросорбид, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат и др.

1.2. Антагонисты кальция: нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар), амлодипин (норваск), верапамил (финоптин, изоптин), дилтиазем (диакордин, алдизем) и др.

1.3. Препараты разных химических групп: молсидомин (корватон), амиодарон (кордарон, седакорон), карбокромен (интеркордин).

1.4. Активаторы калиевых каналов: бимакалим, кромакалим, миноксидил, никорандил, працидил, диазоксид.

2. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде:

2.1. b–адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), метопролол (вазокордин, корвитол), атенолол (тенормин, атенобене), талинолол и др.

3. Препараты, улучшающие транспорт кислорода к миокарду:

3.1. Коронарорасширяющие средства разных химических групп: дротаверин (но-шпа), папаверина гидрохлорид, феникаберан (винборон) и др.

3.2. Средства рефлекторного действия: валидол.

3.3. Антиагреганты: кислота ацетилсалициловая (аспирин), дипиридамол, пентоксифиллин, тиклопидин (тиклид).

Препараты, повышающие резистентность миокарда к гипоксии и ишемии.

4.1. Энергообеспечивающие: АТФ (АТФ-лонг), фосфаден, креатинфосфат (неотон), триметазидин (предуктал), милдронат, аспаркам, панангин, кратал и др.

4.2. Электроноакцепторы: цитохром-С, рибофлавин, кислота аскорбиновая.

4.3. Антиоксиданты: токоферола ацетат, ретинола ацетат, кислота никотиновая, кверцетин, липин и др.

4.4. Анаболические средства нестероидной структуры: калия оротат, инозин (рибоксин); стероидной структуры: нандролона деканоат (ретаболил), нандролона фенилпропионовый (феноболин) и др.

Органические нитраты.

Органические нитраты еще со второй половины прошлого века применяют для купирования приступов стенокардии и их предупреждения. Эталонный препарат – нитроглицерин был впервые применен американским врачом Бруктоном в 1860 году. Его синтез был осуществлен в 1845 г, а через год была создана лекарственная форма. Вазодилатирующие эффекты препарата стали известны с 1864 года, а применять у больных стенокардией начали с 1879 года. В связи с различиями в химическом строении нитратов и особенностями их фармакологического действия (скорости наступления антиангинального эффекта, его продолжительности) нитраты имеют различное применение.

Нитроглицерин – бесцветная маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде, хорошо – в спирте.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается слизистыми оболочками и кожей, но плохо – из пищеварительного канала, эффективен при сублингвальном применении в виде раствора, аэрозоля, таблеток или капсул. Эффект наступает через 1-5 мин и продолжается 20-30 мин. При внутривенном введении эффект развивается быстрее. После нанесения на кожу в виде мази или пластыря эффект наступает через 25-60 минут и длится 7-8 часов

В течение столетнего периода применения нитратов вопрос о механизме их действия постоянно привлекает к себе внимание ученых. Антиангинальный эффект нитроглицерина обусловлен тремя механизмами.

1. Взаимодействует с сульфгидрильными группами эндогенных рецепторов,

образует нитрозотиолы, которые распадаются с образованием NO. Следует отметить, что превращение нитратов в NO может происходить по ферментативному пути с участием глутатион-S-редуктазы и других ферментов. Оксид азота (эндотелиальный фактор релаксации) стимулирует активность гуанилатциклазы, способствует накоплению циклического ГМФ и расслаблению сосудистой стенки.

2. Стимулирует синтез простациклина в стенке сосудов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ
	Нитроглицерин
1. Взаимодействует с сульфгидрильными группами эндогенных рецепторов, образует нитрозотиолы, которые распадаются с образованием NO.	2. Стимулирует синтез простациклина в стенке сосудов.	3. Рефлекторный механизм: стимулирует выделение катехоламинов, возбуждает a2-адренорецепторы ЦНС и увеличивает влияние тормозных импульсов на сосудодвигательный центр (клофелиновый механизм).
Повышает активность гуанилатциклазы
Увеличивает количество циклического гуанилатфосфата
Активирует функцию релаксирующей системы сосудов
Уменьшает проникновение ионов кальция в сосуды и кардиомициты
Снижает артериальное давление и посленагрузку на сердце	Расслабляет стенку вен и уменьшает преднагрузку на сердце	Расширяет коронарные сосуды
Уменьшает ударный объем крови, конечное диастолическое давление, улучшает кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда.
Уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде.
Нормализует обмен (особенно энергетический) веществ в миокарде и сосудах
Антиангинальное действие

3. Рефлекторный механизм: стимулирует выделение катехоламинов, которые возбуждают a₂-адренорецепторы ЦНС и увеличивает влияние тормозных импульсов на сосудодвигательный центр (клофелиновый механизм).

Фармакодинамика. В реализации действия органических нитратов наибольшее значение имеет влияние на емкостные вены, на системные проводящие артерии, на эпикардиальный отдел коронарных артерий, на коронарные коллатеральные сосуды. Нитраты не действуют на коронарные резистивные сосуды и не понижают коронарное кровообращение в зоне ишемии. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. В результате этого происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются его потребности в кислороде и энергетические затраты. Снижение кардиального напряжения способствует восстановлению кровотока в мелких сосудах миокарда. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемизированного очага и прекращается болевой синдром.

Эти свойства нитроглицерина дают основание применять его в качестве не только антиангинального средства, но и средства для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Нитраты обладают также антитромбоцитарной активностью, снижая агрегацию тромбоцитов, адгезию и дисперсность.

Кроме коронарных сосудов, нитраты расширяют сосуды мозга, брюшной полости, а также оказывают спазмолитическое действие на мышцы желчных путей, пищеварительного канала, мочеточников, матки и бронхов.

Непрерывный и длительный прием нитроглицерина приводит к развитию толерантности, когда для достижения антиангинального и гемодинамического эффектов требуется увеличение дозы и частоты приемов. Развитие толерантности к органическим нитратам связано с дефицитом сульфгидрильных групп, постепенным снижением активности гуанилатциклазы и других ферментных систем, уменьшением образования NO, повышением активности фосфодиэстеразы, повышением вазоконстрикторных реакций организма, задержкой жидкости, накоплением свободных радикалов. При назначении нитратов необходимо постоянно контролировать эффективность терапии, тщательно регулировать дозы. При развитии толерантности назначают донаторы сульфгидрильных групп, антиоксиданты, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики.

Показания. Нитроглицерин в капсулах, таблетках, спиртовом растворе в каплях, в аэрозоле применяют для купирования приступов стенокардии, в растворе для парентерального введения – при инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.

Побочные эффекты. Характерны для всех нитратов. При применении препаратов нитроглицерина часто возникает головная боль, головокружение, понижение артериального давления и рефлекторная тахикардия, а при передозировке – ортостатический коллапс и метгемоглобинемия.

Противопоказания. Кровоизлияние в мозг, повышенное внутричерепное давление, выраженная гипотензия, а также закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, назначение совместно с виагрой.

При хронических формах ишемической болезни сердца, при хронической сердечной недостаточности широко применяют пролонгированные формы нитроглицерина. Таблетки или капсулы с полимерными носителями предназначены для перорального применения. Эффект развивается постепенно и сохраняется в течение нескольких часов. Выбор препаратов пролонгированного действия определяется содержанием в нем нитроглицерина, различиями в быстроте наступления и длительности эффекта, индивидуальной переносимостью.

Тринитролонг. Препарат выпускается в виде полимерных пленок, действует при помещении на слизистую оболочку десен относительно быстро и длительно. Полимерные пленки содержат по 0, 001 г и 0, 002 г нитроглицерина и применяются как для профилактики, так и для купирования приступов стенокардии. Антиангинальный эффект развивается через 1–2 минуты и продолжается 3–4 часа. С целью определения однократной индивидуальной дозы на слизистую оболочку десен наклеивают полимерную пластинку и определяют оптимальный терапевтический эффект за период полного рассасывания пластинки. Пластинки рекомендуют наносить после еды.

Микрокапсулированная лекарственная форма нитроглицерина пролонгированного действия в виде таблеток, содержащих по 0, 0026 г нитроглицерина (Сустак-мите) или 0, 0064 г нитроглицерина (Сустак-форте). Таблетки содержат микрокапсулы с нитроглицерином, часть которых быстро распадается при приеме внутрь и вызывает лечебный эффект через 10 минут, а другая - распадается постепенно и действует в течение нескольких часов. Назначают внутрь; таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Подобным действием обладают препараты нитронг, нитрогранулонг, нит-рет, нитро-мик, существуют также капсулы содержащие микрокапсулы и др.

Показания. Применяют для предупреждения приступов стенокардии при хронической коронарной недостаточности.

Побочные эффекты. Необходим индивидуальный подбор доз. При применении таблеток сустака возможны такие же побочные эффекты, как и при применении других препаратов нитроглицерина.

Мазь нитроглицерина и трансдермальные системы также применяют для предупреждения приступов стенокардии.

Одним из основных антиангинальных органических нитратов является нитросорбид (изосорбида динитрат), применяемый внутрь, сублингвально, в вену, ингаляционно и трансдермально. При приеме внутрь в виде таблеток начало действия нитросорбида отмечается через 30-50 минут, максимальный эффект – через 1, 5-2 часа, общая продолжительность действия 4-6 часов. Принимают таблетки до еды 3-4 раза в день при хроническом течении ишемической болезни сердца для предупреждения приступов.

Введенный сублингвально (в виде обычных таблеток) нитросорбид может купировать приступы стенокардии, хотя действие развивается медленнее, чем нитроглицерина, через 2-5 минут, а эффект длится 45-120 минут. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии, в сублингвальных таблетках – для купирования при непереносимости нитроглицерина. Внутривенные инфузии назначают больным с острой и хронической сердечной недостаточностью, стабильной стенокардией, при отеке легких.

За рубежом выпускается лекарственная аэрозольная форма нитросорбида Изомак-спрей для купирования приступов стенокардии и лекарственная форма для внутривенного применения – Изодинит.

В последние годы нитросорбид (подобно нитроглицерину) применяют в качестве периферического вазодилататора при тяжелых формах сердечной недостаточности в сочетании с апрессином. Снижая тонус периферических венозных сосудов, препарат уменьшает венозный приток крови к сердцу, давление в сосудах малого круга, одышку и цианоз. Иногда назначают при эндартериите и других заболеваниях, сопровождающихся спазмами периферических сосудов.

Побочные эффекты и противопоказания такие же, как для нитроглицерина.

Изосорбида мононитрат – основной метаболит изосорбида динитрата. Для оказания вазодилататорного действия препарат должен метаболизироваться до образования групп NO. По характеру действия изосорбида мононитрат близок к нитросорбиду, однако обладает более высокой биодоступностью, имеет более продолжительный период полувыведения после перорального и внутривенного введения, к нему реже развивается толерантность.

Антиангинальный эффект наступает через 30-45 минут после перорального приема и продолжается до 8-10 часов, а при внутривенном введении – сразу после начала вливания.

Показания. Такие же, как для нитросорбида.

Побочные эффекты и противопоказания такие же, как для других органических нитратов.

Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат выпускают также в таблетках и капсулах пролонгированного действия.

Блокаторы кальциевых каналов

(антагонисты кальция)

Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы, обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. Трансмембранный транспорт ионов кальция происходит через специальные кальциевые каналы. В организме поток кальция через мембраны регулируется рядом эндогенных факторов.

В конце 60-х годов обнаружено свойство некоторых фармакологических веществ тормозить прохождение ионов кальция через медленные потенциалзависимые кальциевые каналы. В настоящее время известны соединения, оказывающие подобное действие. Их объединяют под групповым названием «блокаторы медленных кальциевых каналов» или «антагонисты ионов кальция».

В последние годы препараты этой группы нашли применение в различных областях медицины. В качестве антиангинальных, антигипертензивных, антиаритмических применяют производные фенилалкиламинов, бензотиазепинов, динитропиридинов. В настоящее время выделяют препараты второго поколения, представленные пролонгированными препаратами первого поколения или близкими по структуре соединениями (никардипин). К препаратам третьего поколения относят препараты, имеющие лучшие фармакокинетические характеристики (амлодипин).