Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Блокаторы кальциевых каналов (Антагонисты кальция, БКК)






Нифедипин (адалат, кордафен, коринфар, фенигидин), Верапамил (изоптин),

Дилтиазем (дилзем)

 

Антиангинальный эффект антагонистов кальция обусловлен улучшением перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных сосудов и снижения их сопротивления; уменьшением постнагрузки сердца за счет расширения периферических артерий и артериол и снижения общего периферического сопротивления сосудов и прямого отрицательного инотропного действия.

Кальциевые каналы цитоплазматической мембраны неоднородны и представляют собой рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы.

Рецепторозависимые каналы связаны со специфическими рецепторами и открываются при их возбуждении.

Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны; имеют белковую структуру и состоят из a1, a2, b и g –субъединицы. a1-субъединица является потенциалчувствительным сенсором, и может блокироваться лекарственными средствами.

Различают 5 типов потенциалозависимых кальциевых каналов: каналы L-типа (long action) открываются на относительно длительное время; каналы Т-типа (transient) открываются на короткое время; каналы N-типа находятся в нейронах центральной. и периферической нервной системы; каналы Р-типа обнаружен в клетках Пуркинье мозжечка, каналы R-типа – в эндотелии сосудов.

Рисунок 22.2. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов К блокаторам кальциевых каналов относятся средства, которые блокируют потенциалозависимые медленные кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и саркоплазматического ретикулума, препятствуя вхождению кальция в цитоплазму клетки. Для сердечно-сосудистой системы функциональное значение имеют кальциевые каналы, в первую очередь, L-типа, поэтому блокаторы этого типа каналов используются в кардиологии. При блокаде потенциалзависимых кальциевых каналов киназа легких цепей миозина (ЛЦМ) в клетке ингибирует киназу ЛЦМ-РО4, в результате чего миозин не взаимодействует с актином и наступает расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки.

Основными представителями блокаторов кальциевых каналов являются 3 препарата - нифедипин (производное 1, 4-дигидропиридина), верапамил (производное фенилалкиламина) и дилтиазем (производное бензотиазепина), которые различаются не только по химической структуре, но и по местам связывания на каналах, и по тканевой и сосудистой специфичности:

     
Нифедипин Верапамил Дилтиазем

 

Эти лекарственные средства отличаются друг от друга по тканевой специфичности следующим образом: на гладкие мышцы сосудов преимущественно действует нифедипин, верапамил преимущественно влияет на проводящую систему сердца. Дилтиазем занимает промежуточное положение, он влияет и на сосуды и на сердце.

Антиангинальный эффект нифедипина обусловлен его выраженным коронарорасширяющим действием за счет угнетением входяшего тока кальция в медленных кальциевых каналах клеточных мембран клеток гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция, снижению тонуса сосудов и последующей дилятации коронарных сосудов и улучшению кровоснабжения миокарда. Препарат расширяет переферические артерии и артериолы, приводит к уменьшению постнагрузки, снижению сердечного выброса и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Понижение артериального давления может вызывать рефлекторную тахикардию. Антиангинальный эффект препарата при приеме внутрь начинается через 15-20 минут и сохраняется в течении 6-8 часов. Нифедипин быстро всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет примерно 69-75% за счет метаболизма при «первом прохождении» через печень. Биодоступность повышается у больных с поврежденной функции печени. Связь с белками плазмы очень высокая 92-98%. Пик плазменной концентрации при приёме таблеток нифедипина на 30% ниже (более 1 часа), чем пик концентрации такой же дозы, но принятой в капсулах (30-60 минут), хотя антиангинальный эффект от этих лекарственных форм одинаковый. Пик плазменной концентрации нифедипина из медленно высвобрждающих таблеток «адалат» достигается через 4 часа. Т 1/2 нифедипина составляет около 2 часов. Нифедипин выводится в виде метаболитов: 80% почками и 20% через ЖКТ. К наиболее существенным осложнениям применения короткодействующих форм нифедипина (в дозе более 40 мг в сутки) относятся внезапные нарушения сердца ритма и сократительной активности миокарда, снижение артериального давления вплоть до коллапса. Длительный прием нифедипина (более 2-3 мес) сопровождается развитием толерантности.

К более современным препаратам 2 поколения производных 1, 4-дигидропиридина относятся амлодипин (норваск) и фелодипин (плендил). Антиангинальный эффект у препаратов 2-го поколения более продолжительный, чем у нифедипина, что позволяет их назначать 1 раз в сутки. При приеме амлодипина внутрь действие наступает через 1-2 часа, поэтому замедленное развитие эффекта и его и пролонгированный характер практически не дают рефлекторного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Примером 3 поколения производных 1, 4-дигидропиридина является лацидипин (лаципил), который обладает высокой вазоселективностью, не подавляет инотропной функции сердца и обладает антиоксидантным свойствами. Лацидипин увеличивает эндотелий-зависимую вазодилятацию, что свидетельствует о его мощной антиоксидантной активности. Назначается препарат 1 раз в сутки в небольших дозах (2-6 мг) и оказывает выраженный антиангинальный эффект. Отмечена хорошая переносимость препарата и незначительные преходящие побочные эффекты.

Верапамил, блокируя «медленные» кальцевые каналы сердца, значительно угнетает синоатриальный и атриовентрикулярный узлы, оказывает отрицательное инотропное действие и урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Препарат так же оказывает сосудорасширяющее действие, приводящее к снижению постнагрузки и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Увеличивает коллатеральный кровоток в зоне ишемизированных участков. Действие верапамила после приема таблеток внутрь начинается через 1 час, достигает максимума к 2 часам и продолжается 8-10 часов. Продолжительность действия медленно высвобождающих капсул и таблеток верапамила - 24 часа. Более чем 90% принятой дозы верапамила всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет всего 20-35% за счет «первого прохождения» через печень. Биодоступность верапамила, принятого внутрь, может увеличиваться при длительном применении в увеличенных дозах. Связь с белками плазмы высокая - около 90%. Метаболизируясь в печени, верапамил образует несколько метаболитов, из которых основным является норверапамил, обладающий 20% сосудорасширяющей активностью по сравнению с верапамилом. Т 1/2 при приёме однократной дозы препарата внутрь составляет 2, 8 -7, 4 часа, при повторных дозах- 4, 5-12 часов, при в/в введении Т 1/2 двухфазный: начальная фаза - около 4 минут, заключительная - 2-5 часов. Почками в течение 5 дней выводится 70% препарата в виде метаболитов и 3-4% в неизменённом виде; 9-16% препарата выводится через ЖКТ.

К препаратам 2-го поколения фенилалкиламиновых производных относятся: галлопамил и фалипамил. По фармакологическим свойствам галлопамил близок к верапамилу, но превосходит его по активности в 3-8 раза, обладает пролонгированным действием и лучшей переносимостью.

Дилтиазем расширяет коронарные и периферические сосуды, понижает АД, уменьшает венозный возврат к сердцу (уменьшает преднагрузку), снижает потребности миокарда в кислороде. Ингибируя входящий ток ионов Са2+ в сердечной мышце, удлиняет эффективный рефрактерный период, замедляет проведение импульсов по проводящей системе сердца (в атриовентрикулярном узле), оказывает незначительный отрицательный инотропный эффект и обычно мало изменяет сердечный выброс. Дилтиазем хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его составляет около 40%, т. к препарат подвергается «пресистемному метаболизму». Биодоступность увеличивается при длительном использовании препарата и увеличении дозы. Связь с белками плазмы высокая - 70-80%. Препарат активно метаболизируется в печени с образованием основного метаболита - дезацетил-дилтиазема, который накапливается в организме и обладает половинной вазодилатирующей активностью по сравнению с самим препаратом. Т1/2 при приёме таблеток двухфазный - начальная фаза -20-30 минут, заключительная - в среднем 3, 5 часа. Т1/2 медленно-высвобождающих капсул - от 5-7 часов. Пик плазменной концентрации при приёме таблеток достигается в течение 2-3 часов, а медленно-высвобождающих капсул - 6-11 часов. Выводится препарат через ЖКТ и почками (2-4% в неизмененном виде).

 

Таблица 22.1. Основные фармакологические эффекты блокаторов кальциевых каналов

Фармакологический эффект   Препарат Классификация по химической структуре Точки приложения Реализация фармакологического эффекта
1. Антиангинальный Нифедипин Никардипин Амлодипин Исрадипин Производные 1, 4-дигидропиридина Коронарные и периферические сосуды Блокада медленных кальциевых каналов, уменьшение тока кальция внутрь клетки, снижается сопротивление сосудов, увеличивается коронарный кровоток и повышается доставка О2 к миокарду, достигается гемодинамическая разгрузка сердца
  Верапамил Галлопамил Производные фенилалкиламина Проводящая система сердца и рабочий миокард Снижение силы и частоты сердечных сокращений, уменьшается работа сердца и понижается потребность миокарда в О2
Дилтиазем Производные бензотиазепина
2. Антиаритмический Верапамил Галлопамил Производные фенилалкиламина Проводящая система сердца и рабочий миокард Блокада кальциевых каналов миокарда замедляет спонтанную деполяризацию в синусовом узле, предсердиях и атрио-вентри­кулярном узле.
Дилтиазем Производные бензотиазепина
3. Антигипертензивный Нифедипин Амлодипин Лацидипин Исрадипин Нитрендипин Производные дигидропиридина Периферические сосуды Снижение общего периферического сопротивления, как результат расширения сосудов за счет блокады медленных кальциевых каналов гладкой мускулатуры сосудов, снижение системного артериального давления
Дилтиазем   Производные бензотиазепина
Верапамил Производные фенилалкиламина
4. Антиишемический (улучшение переносимости дефицита кислорода на метаболическом уровне) Нимодипин Никардипин Производные дигидропиридина сосуды мозга (артерии) Блокирование медленных кальциевых каналов сосудов мозга предотвращает их спазм после субарахноидального кровоизлияния, препятствует сужению сосудов; блокада кальциевых каналов может ослаблять или предотвращать реактивное расширение сосудов
Флунаризин Циннаризин Лидофлазин Производные дифенилпиперазина

 

Из побочных эффектов, общих для всех блокаторов кальциевых каналов, следует отметить: нарушения сердечного ритма - тахикардия (у нифедипина), брадикардия (верапамил, дилтиазем); снижение сократимости миокарда, гипотония, головокружение, отеки на лодыжках и голенях, гиперчувствительность.






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.