Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма.

4. Идиопатические кардиомиопатии - улучшение под действием В-адреноблокаторов диастолической функции миокарда.

5. Кардиопатии с тахикардитическим синдромом (тонзиллогенная, дисгормональная кардиопатии).

Рекомендации по курсовому лечению:

Классическим препаратом этой группы является пропранолол (анаприлин; обзидан, индерал). Выпускается в табл. по 10 мг и 40 мг. Но в практике лечения больных ИБС в качестве первой разовой лечебной дозы рекомендована доза 40 мг. Доза же 10 мг не дает достаточного антиангинального эффекта при ИБС у подавляющего большинства больных. Рекомендуемая максимальная разовая доза - 160 мг (480 мг/сут.). Но в связи с большим спектром побочных действий рекомендуют начинать терапию с 3-х дневной вводной фазы: по 20 мг 3 раза в день; от этих доз не ждут проявлений антиангинального эффекта - фаза рассчитана на выявление больных, чувствительных к побочным действиям препарата.

Максимум действия пропранолола - через 2 часа, продолжитель­ность действия 5-6 часов.

Для В-адреноблокаторов характерен ярко выраженный синдром " отмены". Необходимо обязательно предупредить больных об опасности резкого прерывания приема лекарства. Отрицательные эффекты при отмене препарата возникают достаточно быстро с развитием ухудшения течения ИБС: стенокардии вплоть до:

1. нестабильной стенокардии острого инфаркта миокарда;

2. желудочковой тахиаритмии;

3. внезапной смерти по механизму фибрилляции желудочков.

Причина синдрома «отмены» заключается в том, что после приема даже малых доз В-адреноблокаторов резко повышается чувстви­тельность В-адреноблокаторов к катехоламинам, при отмене происхо­дит также повышение агрегации тромбоцитов.

Рекомендуется отменять В-адреноблокаторы в течение 2-3 не­дель, постепенно: 1-я неделя – 50%, 2-3 неделя - 50%; при этом последняя суточная доза перед отменой не должна превышать 20-30 мг/сут. Производить отмену лучше под " страховкой" другой группы препаратов. Если на фоне отмены учащаются приступы стенокардии, необходимо приостановить отмену, повысить дозу, дождаться улучше­ния и тогда отменять в более медленном темпе.

Стабильность эффекта на курсе В-адреноблокаторов:

Для этой группы препаратов характерно развитие кумуляции (накопление) эффекта при длительном курсовом приеме. В связи этим нередко приходится идти на снижение дозы на курсе - переход на поддерживающие дозы, ориентируясь на клиническое состояние больного и показатели ЧСС. Допустимо на фоне приема В-адреноблокаторов достигать снижения ЧСС до 45 уд/мин. при условии хорошего субъективного состояния больного (отсутствие головокружения, го­ловной боли, общей слабости и т.д.). Следовательно, именно субъективная переносимость дозы является критерием клинического под­бора курсовой дозы. Необходимо проводить ЭКГ-контроль, а больным с сердечной недостаточностыо - эхокардиографический контроль за размерами полостей сердца и ФВ.

Наибольший интерес из этой подгруппы В-адреноблокаторов представляет препарат надолол (коргард), имеющий ряд преимуществ:

1. Пролонгированное действие в течение 24 часов.

2. Некардиоселективный В-адреноблокатор без собственной симпатомиметичской активности выпускается в табл. по 40 мг и 80 мг; антиангинальный эффект 80 мг надолола выше эффекта 40 мг пропранолола.

3. Препарат не метаболизируется в печени, выделяется с мочой в неизменном виде. В связи с этим требует осторожности при ХПН.

КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кардиоселективные препараты (талинолол, метопролол, атенолол) избирательно воздействуют только на В₁-рецепторы сердца.

Особенности действия:

1. Обладают менее выраженным отрицательным хронотропным эффектом (в меньшей степени снижают ЧСС).

2. Не вызывают побочные действия, связанные с В₂-рецептора­ми: не вызывают бронхоспазма и ухудшений при заболеваниях нижних конечностей с клиникой перемежающей хромоты.

3. В больших дозах утрачивают селективность. Так талинолол (корданум) в суточной дозе более 200 мг/мут перестает обладать селективностью действия.

4. Но, несмотря на ряд преимуществ, связанных с селективностью, уступают по выраженности антиангинального эффекта классическим неселективным препаратам (пропранололу).

Исключением по 4 пункту является препарат атенолол (тенолол, тенормин, бетакард), выпускаемый в табл. по 50 мг и 100 мг:

1. Единственный из селективных препаратов, который не уступает по эффекту пропранололу, сохраняя преимущества селективных препаратов. На сегодняшний день именно этому фармпрепарату отдается приоритет в назначении во многих клинических ситуациях при ИБС (В.И.Метелица, 1996).

2. Пролонгированный препарат - продолжительность действия 24 часа и выше. Назначают 1-2 раза в сутки, начиная с вводной фазы малыми дозами - по 25 мг 1 раз в день.

4. Требуется осторожность при бронхоспазме.

В-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ С СОБСТВЕННОЙ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Препараты этой группы (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) блокируя В1 и В2 рецепторы, частично стимулируют эти же рецепторы (то есть частично являются агонистами). Поэтому итоговый резуль­тат многих эффектов снижен.

Особенности действия:

1. Менее выражен отрицательный хронотропный эффект в покое, во время сна, но не при физической нагрузке и эмоциональном стрессе. Это более физиологично для больных с ИБС - приступы сте­нокардии возникает как раз при нагрузке.

2. Меньше выражен отрицательный инотропный аффект.

3. Препятствуют повышению ОПСС вследствие частичной стимуляции В1 - рецепторов в артериолах при ИБС и ГБ.

4. Не вызывают бронхоспазма.

5. Менее выражено отрицательное влияние на липидный спектр крови. А препарат пиндолол (вискен) вообще не вызывает атерогенных сдвигов.

6. Синдром " отмены" менее выражен.

7. Но уступают по антиангинальному, антиаритмическому эффектам классическим препаратам (пропранололу).

Следовательно, классические неселективные без собственной симпатомиметической активности препараты по-прежнему не утратили своего значения.

Общие рекомендации по применению В-адреноблокаторов:

1. Максимальный профилактический аффект В-адреноблокаторы достигают в первые 6 месяцев их приема. Чаще рекомендуют прием в течение 1 года, редко - 2-х лет. Пролонгировать курс не рекоменду­ется из-за возможных атерогенных сдвигов в липидном спектре крови (исключение составляют препараты пиндолол, лабетолол - a- и b- блокаторы).

2. У лиц старше 65 лет, в связи со сниженной функцией печени и почек, В-адреноблокаторы часто вызывают побочные эффекты, что требует снижения дозы на 25%-50% с ориентацией на клинический эффект и контроль ЧСС, ЭКГ, а при показаниях - эхокардиографический контроль.

3. На фоне приема В-адреноблокаторов допустимо снижение ЧСС до 45 уд/мин, при условии хорошей переносимости больным такого снижения ЧСС по субъективному состоянию.

4. Следует помнить о синдроме " отмены" " и рекомендовать мед­ленное постепенное снижение дозы препарата. Нельзя производить отмену на фоне обострения заболевания.

5. В-адреноблокаторы по данным 65 рандомизированных зарубеж­ных исследований вызывают снижение частоты повторных инфарктов миокарда на 28% и снижение частоты внезапной смерти (по механизму фибрилляции желудочков) на 25% в течение года после перенесенного острого инфаркта миокарда.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Термин " антагонисты кальция" был впервые предложен А.Fleckenstein в 1969 г. В середине 70-х годов начали активно применять их для лечения ИБС. Другое название этой группы препаратов отра­жает их механизм действия - " блокаторы входа кальция через медленные кальциевые каналы".

Ионные каналы представляют собой макромолекулярные белки, которые рассекают мембраны клеток, состоящие в основном из липидных биослоев. Эти каналы активируются: 1) мембранной деполяризаци­ей, или 2) рецепторной стимуляцией постсинаптических рецепторов (ингибируются празозином) и -рецепторов (ингибируются антагонистами кальция).

Антагонисты кальция реагируют со специфическими рецепторами на мембране клеток гетерогенно: так нифедипин - уменьшает коли­чество функционирующих Са-каналов, поэтому возможно развитие толерантности к действию препарата; верапамил - изменяет кинетику каналов после каждой деполяризации - и не вызывает привыкания.

Существует несколько вариантов классификаций антагонистов кальция, но мы приводим наиболее простой вариант. Знание его необходимо и достаточно для практического врача, имеющего дело со справочной литературой, обращающегося к аннотациям препаратов, где часто фигурируют данные названия. Антиангинальным эффектом обладают только препараты первых 3-х групп.

Классификация

I. Производные папаверина: верапамил (финоптин, изоптин), тиапамил, Д-600.

II. Производные дигидропиридинов: нифедипин (адалат, коринфар, фенигидин, кордипин), нитрендипин, нимодипин, фелодипин и др.

III. Производные бензотиазипина: дилтиазем (дилзем, кардил).

IV. Производные пиперазина: лидофлазин, циннаризин (стугерон).

V. Другие антагонисты кальция: бепридил.

Кинетика: Абсорбируется нифедипин до 90%, медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте (1, 5-2 часа). У нифедипина процент связи с белками плазмы крови достигает 90%. В результате метаболизма в печени образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Верапамил, подобно В-адреноблокаторам, обладает кумуляцией эффекта, обусловленной особенностями кинетики:

1. Это высоколипофильное вещество, а следовательно, глубоко проникающее в клетки и ткани и надолго задерживающееся в орга­низме.

2. В высоком проценте (90-95%) связывается с белками плаз­мы крови.

3. В результате метаболизма в печени образуется 1 активный метаболит - норверапамил, который обладает 20% активности верапамила и накапливается в организме. Остальные метаболиты неактивные, выводятся почками (Д-617, Д-620).

Дилтиазем - абсорбция составляет 95%, биоусвояемость первой дозы 38%. Наблюдается двойной пик его концентрации в плазме - че­рез 3 и 5 час из-за энтерогепатической рециркуляцией препарата. В печени образуется активный метаболит – деацетилдилтиазем, кон­центрация которого может быть выше, чем у дилтиазема. Выводится препарат в основном с желчью и фекалиями. Отмечается кумуляция препарата при длительном приеме.

Следует сделать вывод, что по спектру гемодинамических эф­фектов препараты нифедипиновой подгруппы во многом подобны нитра­там, а представители верапамиловой подгруппы – «имеют сходство» с В-адреноблокаторами.

Показания к назначению:

1. Классическая стенокардия

2. Спонтанная стенокардия

3. Артериальные гипертензии

4. Наджелудочковые нарушения ритма (верапамил, дилтиазем)

5. Острый инфаркт миокарда: в острейшую стадию при проведении тромболитической терапии доказано в/венное или в/коронарное введение изоптина для борьбы с реперфузионным синдромом; вызывает уменьшение очага некроза, но эффект уступает профилакти­ческому в/венному введению нитроглицерина.

6. Идиопатические кардиомиопатии: антагонисты кальция улучшают диастолическую функцию миокарда.

Побочные эффекты, противопоказания:

Общие побочные эффекты антагонистов кальция:

1. Претибиальные отеки (за счет нарушений микроциркуляции)

2. Мышечная слабость

3. Атонические запоры

4. Аллергические реакции

Примечание: в отношении верапамила и дилтиазема отмечен феномен противочасового гистерезиса (ПЧГ) продолжительности интервала РQ - сначала с ростом концентрации препарата в крови РQ на­растает, а затем уменьшается, несмотря на нарастающую интоксикацию препаратом, следовательно, интервал РQ не всегда четко отра­жает степень передозировки.

Рекомендации при курсовом лечении:

Максимум действия антагонистов кальция разворачивается через 2 часа, продолжительность действия - 5-6 часов. Сейчас созданы пролонгированные формы препаратов (ретардные формы): нифедипин-ретард, адалат-ретард в табл. по 20 мг, 30 мг, верапамил-ретард в табл. по 120 мг и 240 мг; дилтиазем-ретард по 90 мг и 120 мг. Пролонгированные формы назначают 1-2 раза в день.

Нифедипин (обычного действия) выпускается в табл. по 10 мг. В настоящее время рекомендовано крайне осторожно относиться к назначению нифедипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИБС и частоты внезапной смерти по данным рандомизированных исследований. Причины неблагоприятного течения ИБС на фоне тера­пии нифедипином связаны с активацией ренин-ангиотензиновой систе­мы в ответ на артериолодилатирующий эффект со снижением АД. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию системы РАС в связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Менее желательно назначение препарата короткого действия - но тогда в суточной дозе, не превышающей 40 мг/сут. На фоне приема препарата возможно развитие привыкания к его действию; в этом случае можно делать перерывы в лечении на 3-5 дней.

Верапамил выпускается в табл. по 80 мг (есть форма финоптина в табл. по 40 мг). Рекомендуется начинать подбор терапии с разо­вой лечебной дозой 80 мг, максимальная разовая доза – 160 мг (суточная - 480 мг/сут). Развитие кумуляции эффекта на курсе может пот­ребовать снижение дозы.

Дилтиазем выпускается в табл. по 30 мг и 60 мг. Рекомендова­но индивидуально подбиратъ дозы: первая разовая доза – 30 мг, мак­симальная разовая доза 90-120 мг (160 мг-300 мг в сутки). При развитии кумуляции эффекта может потребоваться снижение дозы.

В справочной литературе по клинической фармакологии часто приводится ступенчатая схема лечения ИБС, врачи хорошо знакомы с ее рекомендациями:

Ступенчатая схема лечения ИБС:

Примечание (!): в настоящее время рекомендации этой схемы во многом утратили свое значение, устарели. Рациональным остался только сам принцип - увеличение количества препаратов с ростом функциональ­ного класса (а значит тяжести стенокардии), переход от монотерапии н комбинации препаратов. Но стратегия выбора препаратов пре­терпела значительные изменения.

СОВРМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ВЫБОРА АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В последние годы принципиально изменились критерии выбора антиангинальной терапии. Все антиангинальные препараты могут практически в разной степени продлять антиангинальный эффект в среднем по группе у больных с ИБС - снижать количество приступов стенокардии и потребление нитроглицерина за сутки, увеличивать толерантность к физической нагрузке (ТФН). Выраженность антиангинального аффекта зависит от индивидуальной чувствительности боль­ных к препаратам, возможность назначений ограничена спектром про­тивопоказаний для каждого препарата. Улучшение общего состояния больных и по основным проявлениям заболевания оценивается как улучшение " качества жизни" больных. Таким образом, антиангинальные препараты трех основных групп (нитраты, В-адреноблокаторы, анта­гонисты кальция) примерно в равной степени улучшают " качество жизни" больных с ИБС. Поэтому ранее считалось, что все они имеют равное положение и значение в лечении больных с ИБС.

Однако, в настоящее время улучшение " качества жизни" являет­ся обязательным условием для препарата, но не достаточным. Более важное значение в прогностическом плане имеет положительное влия­ние препарата на снижение частоты осложнений ИБС (прогрессирую­щая стенокардия, инфаркт миокарда) и частоты внезапной смерти. В последнее годы проведено большое количество длительных рандомизированных контролируемых исследований для изучения влияния препа­ратов на «конечные точки» («end points» - развитие прогрессирую­щей стенокардии, инфаркта миокарда, летальности, в том числе вне­запной смерти). По результатам этих исследований сделаны следую­щие выводы:

В-адреноблокаторы - это единственная на сегодняшний день группа препаратов, которая однозначно снижает частоту развития повторного инфаркта миокарда на 28% и частоту внезапной смерти на 25% (по данным 65 крупномасштабных рандомизированных исследова­ний). Но это справедливо в отношении В-блокаторов без собс­твенной симпатомиметической активности (без ССА) - неселективным и селективным). Препараты с ССА не оказывают влияние на " конечные точки" (окспренолол, пиндолол), исключение составляет только селективный с ССА препарат ацебутолол (сектраль), но его эффектив­ность в этом плане в 2 раза ниже, чем у препаратов без ССА. Сле­довательно, назначая В-адреноблокаторы без ССА, можно не только улучшить «качество жизни» больных с ИБС, но и сохранить больному жизнь.

Нитраты - улучшают " качество жизни" больных с ИБС, но не влияют на процент осложнений и смертность при хроническом приеме препарата. (Применение в/венного капельного введения нитратов в острейшую стадию инфаркта миокарда с целью ограничения зоны инфаркта миокарда приводит к достоверному снижению процента ослож­нений и летальности в течение первых 2-х недель острого инфарк­та миокарда, дальнейшее применение препаратов per os не вызывает снижения " конечных точек").

Антагонисты кальция улучшают " качество жизни" больных с ИБС. Но при этом нифедипин увеличивает процент внезапной смерти при ИБС, что объясняют активацией ренин-ангиотензиновой системы в от­вет на снижение АД. Верапамил снижает частоту осложнений и ле­тальности, но это касается только пациентов без сердечной недос­таточности. Дилтиазем - снижает частоту осложнений и летальности у еще более узкого контингента больных с ИБС - без сердечной не­достаточности, перенесших мелкоочаговый инфаркт (но не крупноочаговый). Однако, следует отметить, что исследований по верапамилу и дилтиазему было проведено значительно меньше, чем по В-адреноблокаторам.

Следовательно, современная стратегия выбора антиангинальных препаратов основывается, прежде всего, на вышеизложенной крайне важной информации. Приоритет при выборе препаратов должен быть отдан В-адреноблокаторам - препаратам, не только улучшающим «качество жизни» больных с ИБС, но и положительно влияющих на частоту осложнений и внезапной смерти. Считается, что при наличии таких препаратов как агенолол, В-адреноблокаторы могут быть включены в терапию до 85% больных с ИБС: они могут быть назначены в качестве базовой терапии (основной упор в дозах ложится на базовую терапию) или где только возможно их назначение и нет серьезных кним противопоказаний - хотя бы в качестве дополнительной терапии в комбинации с препаратами других групп. Наиболее ответственными противопоказаниями следует считать сахарный диабет (высокий риск гипогликемических состояний со стертой клинической симптоматикой) и явный бронхоспастический синдром (даже атенолол может потенцировать бронхоспазм). В остальных случаях Б-адреноблокаторы могут быть назначены в качестве неосновной терапии, начиная с небольших доз, с постепенным] увеличением дозы, ориентируясь на клинические проявления, в том числе сопутствующих заболеваний.

При отсутствии возможностей для назначений В-адреноблокаторов следует их заменить на верапамил, который тоже положительно влияет на " конечные точки". Но это касается только больных без сердечной недостаточности (а для дилтиазема - без сердечной недостаточности и без крупноочагового инфаркта миокарда).

Больным с сердечной недостаточностью за базовую терапию дол­жны быть взяты ингибиторы АПФ в сочетании с нитратами, поскольку обе группы препаратов предназначены для терапии сердечной недо­статочности при ИБС. При этом ингибиторы АПФ снижают процент внезапной смерти при сердечней недостаточности, проявляя антиаритмическое действие, а с другой стороны, - потенцируют антиангинальный эффект нитратов. При тяжелых функциональных классах сте­нокардии - антиангинальный эффект может быть усилен добавлением к терапии карведилола (селективный В₁- адреноблокатор + a-блокатор + мощный антиоксидант); добавление к терапии не селективного В-адрено-блокатора пропранолола (анаприлин, обзидан) возможно при Н1-Н11А реже – Н11В, но при этом суточная его доза не должна превышать 80 мг/сут. Из всех антагонистов кальция при сердечной не­достаточности можно назначить дополнительно амлодипин (норваск). Назначение других антагонистов кальция при сердечной недостаточ­ности не желательно.

В настоящее время рекомендовано крайне осторожно относится к назначению нифедипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИБС и частоты внезапной смерти. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию ренин-ангиотензиновой системы и связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Еще менее желательно назначение препара­та короткого действия - но тогда в суточной дозе не превышающей 40 мг/сут.