Г. Производные нафтиридина. Хинолоны

Учитывая высокую антибактериальную активность производных 8-оксихинолина, а также присущее им по­бочное действие, был исследован ряд близких химичес­ких соединений. В 60-х гг. была обнаружена высокая химиотерапевтическая активность некоторых родствен­ных оксихинолинам производных нафтиридина. Весь­ма активной оказалась налидиксовая кислота (невигра-мон, неграм). Затем было получено новое высокоактив­ное соединение, производное хинолина оксолиниевая кислота, близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro в 2—4 раза). Оба препарата применяют главным образом при инфекци­онных заболеваниях мочевых путей. Практически осо­бых преимуществ у оксолиниевой кислоты не обнару­жено.

В продолжение этих работ был синтезирован целый ряд производных 4-хинолона. Соединения этой группы оказались активными антибактериальными средствами, причем особенно активны соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или за­мещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами (хино­лоны второго поколения).

По сравнению с налидиксовой и оксолиниевой кис­лотами соединения этой группы обладают более широ­ким спектром действия. Они эффективны не только при инфекциях мочевых путей, но и при многих других ин­фекционных заболеваниях.

Недавно была установлена эффективность фторхино-лонов (офлоксацина, ципрофлоксацина и др.) при мико-бактериозах, в том числе при туберкулезе¹.

В настоящее время ряд фторхинолонов, в том числе препараты норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др., широко применяют в медицин­ской практике.

Все хинолоны сильно действуют на аэробные грамот-рицательные бактерии. В отличие от налидиксовой кис­лоты они эффективны в отношении Pseudomonas aeru­ginosa, но менее активны по влиянию на грамположи-тельные бактерии. Большинство штаммов стафилокок­ков чувствительны к хинолонам; стрептококки более устойчивы. Однако степень чувствительности и устойчи­вости зависит от вида бактерий и особенностей действия того или иного препарата. В отношении анаэробных бак­терий фторхинолоны малоактивны.

В механизме действия фторхинолонов особое значе­ние имеет их влияние на метаболизм ДНК бактерий. Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержа­щуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топо-изомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Антибактериальная активность хинолонов обусловлена также влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на ста­бильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток.

Все фторхинолоны быстро всасываются из желудоч­но-кишечного тракта и эффективны при приеме внутрь; максимальная концентрация в крови наблюдается ранее чем через 2 ч после приема; они мало связываются бел­ками плазмы и проникают в различные органы и ткани; выделяются в основном почками, чаще всего в неизме­ненном виде.

В связи с высокой эффективностью фторхинолонов ими не следует пользоваться при нетяжелых «банальных» инфекциях.

Основные показания: инфекции мочевых путей; ос­ложненные инфекции дыхательных путей (при грамот-рицательной флоре); инфекции, вызванные сальмонел­лами и шигеллами; остеомиелиты; простатиты; инфекции, вызванные Pseudomonas.

Обычно фторхинолоны хорошо переносятся. Одна­ко могут возникать побочные явления: тошнота, рвота, диарея.

Хинолоны могут вызывать также головную боль, бессонницу или сонливость, беспокойство, тремор и др. Возможно, что эти явления связаны со способностью хинолонов накапливаться в ЦНС и угнетать рецептор-ное связывание ГАМК (см. Аминалон). При больших дозах хинолонов возможно развитие судорожных при­падков.

Характерной токсикологической особенностью фтор­хинолонов (в отличие от налидиксовой кислоты) явля­ется обнаруженное в условиях эксперимента явление ар-тропатии у молодых (растущих) животных, выражающе­еся в возникновении везикул и эрозий на хрящевой по­верхности суставов. До сих пор нет данных о появлении этой патологии у людей, тем не менее хинолоны про­тивопоказаны детям и подросткам (в период формиро­вания скелета), а также беременным и кормящим мате­рям.

Хинолоны могут вызывать и другие побочные эффек­ты: кожную сыпь, явления, связанные с фотосенсиби­лизацией, и др.

Следует учитывать, что хинолоны ингибируют окис­лительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, метаболизируемых системой цитохрома Р-450. В частности, под влиянием хинолонов усиливается по­бочное действие теофиллина.

Падейская £. Я. Офлоксацин в терапии микобактериозов // Антибиотики и химиотерапия. — 1997.— № 11, — С. 26—31.