Аллергические реакции I типа (реагиновый тип аллергии)

В основе аллергических реакций I типа лежит выработка в организме IgE-антител, т. е. IgE-ответ — главное звено развития аллергической реакции 1 типа.

IgE-антитела значительно отличаются по своим свойствам от других антител (табл. 10). Прежде всего они обладают цитотропностью (цитофильностью). Считают, что при­сущееим свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приоб­ретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fc-фрагменте моле­кулы. Концентрация IgE-антител в сыво­ротке крови потому и низка, что синтези­руемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fc-фрагмента на­греванием (до 56° С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т. е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мем­брану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки полу­чили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, мо­ноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способ­ность ниже. Эти клетки получили назва­ние клетки-мишени II порядка.

Связывание IgE на клетках — зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсиби­лизация может наступить через 24—48 ч. Фиксированные антитела могут долго нахо­диться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неде­лю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологи­ческих реакциях.

В патогенезе аллергических реакций I типа выделяют следующие стадии:

I. Стадия иммунных реакций. Как уже было сказано выше, IgE-ответ является главным звеном развития аллер­гической реакции I типа. Поэтому специ­альное рассмотрение накопленных в самое последнее время сведений о клеточных и гуморальных реакциях, участвующих в про­цессе синтеза IgE и регуляции IgE+ответа, необходимо для понимания механизмов раз­вития аллергии;

Как и при других формах иммунного ответа, IgE-ответ определяется уровнем ак­тивности лимфоцитов и макрофагов. В общем плане механизм развития IgE-ответа представлен на рис. 13.

Введение антигена (1-й сигнал) активиру­ет макрофаги и вызывает в них секрецию факторов (интерферон, интерлейкины), стимулирующих Т-клетки, которые несут FcE-рецептор. Т-лимфоциты, активированные макрофагальным фактором, синтезируют IgE-связывающий фактор (СФ) — низкомо­лекулярные гликопротеины. По активности и структурным особенностям различают IgE-СФ—усиливающие (м.м. 10—15 кД) и тормозящие IgE-ответ (м.м. 30—50 кД). Соот­ношение факторов, модулирующих процесс гликолизирования, определяет характер биологической активности синтезируемых IgE-СФ, которые избирательно усиливают либо угнетают IgE-ответ.

Клетками-мишенями для IgE-СФ служат В-клетки, несущие на своей мембране моле­кулы секреторного IgE. Связывание с мем­бранным IgE молекул IgE-УСФ запускает процесс синтеза и секреции в В-лимфоцитах, тогда как IgE-ТСФ способствует поте­ре связанных с мембраной молекул IgE. Эти факторы, наряду с интерлейкинами (и особенно ИЛ-4, которому принадлежит особая роль в синтезе IgE-AT), находятся под пристальным вниманием исследователей. Угнетение или усиление IgE-ответа зависит также от соотношения активности Т-хелперной и Т-супрессорной систем. Причем Т-супрессоры синтеза IgE занимают централь­ное место в регуляции синтеза IgE. Эта субпопуляция не принимает участия в регу­ляции синтеза антител других классов. При атопии отмечается недостаточность функций Т-супрессоров IgE-ответа, т. е. синтез IgE растормаживается. Различия между IgE-ответом и другими видами иммунных реакций объясняются большой ролью изотипспецифических механизмов в регуляции синтеза IgE. При совместном действии всех указанных механизмов происходит син­тез антител класса Е.

Итак, первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию ма­крофагов, Т- и В-лимфоцитов сложные и до конца не ясные механизмы синтеза IgE-антител, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образова­нию комплекса АГ-АТ, причем через фик­сированные молекулы IgE и сам комплекс тоже окажется фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE (рис. 13), то этого оказывается достаточным для нарушения структуры мембран клеток-мише­нейиих активации. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций. В этой стадии основная роль принадлежит тучным клеткам и базофилам, т. е. клеткам-мишеням I порядка. Тучные клетки — это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, в подслизистой оболочке сосудов, по ходу кровеносных со­судов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10—30мкм в диа­метре) и содержат гранулы диаметром 0, 2— 0, 5мкм, окруженные перигранулярной мем­браной. Базофилы выявляются только в кро­ви. Гранулы тучных клеток и базофилов содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А), IgE (табл. 11).

Образование комплекса АГ-АТ на поверх­ности тучной клетки (или базофила) приво­дит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую ак­тивность и запускается каскад биохимичес­ких реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу Д, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мем­браны с перигранулярной, и разрыву цитоплазматической мембраны с выходом содер­жимого гранул (и, следовательно, медиа­торов) наружу, происходит экзоцитоз гра­нул. При этом важную роль играют процес­сы, связанные с энергетическим обменом, особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиато­ров, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему.

По мере развития процесса гранулы пе­ремещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты. Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня цикличес­кого аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энер­гия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином под влиянием обмена на ионы Na+, К+, Са²⁺ внеклеточной жидкости. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспо­собной.

Кроме выхода медиаторов, уже имею­щихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых медиаторов (см. табл. 11). Источникомих являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены (последние объединяются под наз­ванием медленно реагирующей субстанции анафилаксии — МРС-А).

Следует отметить, что дегрануляция туч­ных клеток и базофилов может проис­ходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т. е. активирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это — АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейротензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством обла­дают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию, — катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые ме­дикаменты также могут активировать туч­ные клетки и базофилы, например мор­фин, кодеин, рентгеноконтрастные веще­ства.

В результате выделения из тучных кле­ток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние ска­пливаются вокруг клеток-мишеней I поряд­ка и происходит их кооперация (рис. 14). Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них явля­ется также медиаторами повреждения (на­пример, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть— ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения (указаны пунктир­ной линией). Так, арилсульфатазы из эози­нофилов вызывают разрушение МРС-А, гистаминаза — разрушение гистамина. Об­разующиеся простагландины группы Е сни­жают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III. Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов развивается повышение проница­емости микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосу­дов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на сли­зистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты обус­ловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (волдырь + + гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто немедленный тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в кро­ви, мокроте, серозном экссудате (см. табл. 11).

В развитии аллергических реакций I ти­па выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение пер­вых 10—20 мин в виде характерных взду­тий (пузырей). В ней преобладает влияние первичных медиаторов.

Поздняя стадия аллергической реакции наблюдается через 2—6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с дей­ствием вторичных медиаторов. Она раз­вивается к моменту исчезновения эритемы и волдыря, характеризуется отеком, крас­нотой, уплотнением кожи, которое рассасы­вается в течение 24—48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами.

Окончанию стадии клинических проявле­ний способствуют следующие обстоятель­ства:

1) в ходе III стадии удаляется повреждающее начало — аллерген. Антитела и комплемент обеспечивают инактивацию и удаление аллергена. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулиру­ется выделение энзимов, супероксидного ра­дикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;

2) благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.