Система кроветворения

Несомненно, кровь может рассматриваться как система, связывающая воедино все органы и ткани человека. Вероятно, поэтому формирование кроветворной системы происходит одной из первых. В эмбриональный период гемопоэз происходит последовательно несколько этапов:

1. Первой из них является стадия внеэмбрионального кровообращения или стадия ангиобласта. Уже на 19 день в структуре желточного мешка развивающийся мезодермальный слой включает мезенхимальные клетки, клетки крови и клетки сосудов. Основной клеткой крови, образующейся в желточном мешке, является исключительно эритроцит, хотя возможно появление кримитивных мегакариоцитов и клеток, напоминающих гранилированные лейкоциты. После 10 недель очагов кроветворения в желточном мешке не обнаруживается.
2. Уже к месяцу внутриутробной жизни кроветворение начинает протекать повсеместно экстраваскулярно, но скоро ограничивается, главным образом, печенью. Этот период принято называть стадией экстрамедулярного, в частности, печеночного кроветворения. Вначале очаги кроветворения состоят из недеференцированных бластов, а с двух месяцев гестации в крови могут обнаруживаться мегакариоциты, макрофаги и гранулоциты. С 3-го месяца внутриутробного развития кроветворение начинает проходить и в селезенке, но уже к 5-му месяцу прекращается. На 50-60-е сутки в крови появляются лимфоциты, они обнаруживаются также в вилочковой железе, селезенке, лимфатических фолликулах (нейеровы бляшки). Кровяные клетки моцитарного ряда обнаруживаются на 18-20-й день гестации.
3. Около 7-8 недели утробной жизни возникает эндохондральное окостенение и дифференцируется первичный красный, костный мозг, последний, приблизительно с четвертого месяца начинает функционировать и как орган кроветворения. С этого времени гемопоэз вступает в третий период – медуллярный. Красный костный мозг в пренатальном периоде присутствует во всех костях, к концу гестации фактически все кроветворение осуществляется в костном мозге, к этому же времени, в нем появляются жировые клетки как этап перехода в желтый костный мозг, характерный для взрослых.

Наиболее удачно представлены этапы кроветворения в зависимости от гестационного возраста в схеме, предложенной Wintrobe М.М. 1962. (рис № 1).

Если суммировать особенности кроветворения плода, то необходимо отметить следующие особенности:

1. Исключительно интенсивный гемопоэз с постоянным увеличением числа эритроцитов, содержания гемоглобина и лейкоцитов. Достаточно привести следующий факт – стволовая клетка, и предшественница всех форменных элементов, в течение жизни человека проделывает 37 делений, из них 32 – внутриутробно и, только 5, в течение последующей жизни клетки.
2. Эритроциты, как клетки, в наибольшей степени обеспечивающие созревание органов и тканей плода, содержат другой гемоглобин, по сравнению с детьми после рождения. С 9-12 недели в мегалобластах находится примитивный гемоглобин (Hb Р), который заменяется фетальным гемоглобином (Hb F), который и становится основной формой в пренатальном периоде. Особенностью этих гемоглобинов является их более высокое сродство к кислороду, что в условиях относительно низкого насыщения кислородом крови плода является жизненно важным фактором для оптимального снабжения тканей кислородом. К моменту рождения фетальный гемоглобин составляет 60-85%, а взрослый (Hb A) – 15-40%.
3. В первой половине внутриутробной жизни в крови циркулирует большое количество незрелых клеток – эритробласты, миэлобласты, про- и миэлоциты. Во второй половине беременности, их количество существенно уменьшается, а к моменту рождения в периферической крови плода содержатся преимущественно зрелые формы.

Система гемостаза внутриутробно начинает функционировать с момента начала кровообращения. Уже с этого момента сосудистый и тромбоцитарный компонент фактически мало отличаются от детей после рождения. Хотя, в отношении сосудов, отмечается некоторая недостаточность базальной мембраны и аргирофильного каркаса, что определяет повышенную ломкость и проницаемость сосудов. При соответствии количества тромбоцитам величинам после рождения их агрегационная способность, ретракция умеренно снижена.

Несколько сложней обстоит дело со свертывающей системой. Даже у новорожденных без кровоточивости наблюдается дефицит основных факторов свертывания:

1. Способность к образованию тромбопластина снижена в 2-3 раза.
2. Количество протромбина снижено почти в 2 раза.
3. Снижение на 15-20%, а в ряде случаев до 50% активности, так называемых, «витамин-К-зависимых» факторов свертывания (II – протромбин, VII – проконвертин, IX – плазменный компонент тромбопластина, фактор Кристмаса, X – протромбиназа, фактор Стюарта-Прауэра).

Необходимо отметить, что снижение активности витамин – К – зависимых факторов редко связано с недостатком витамина К у ребенка. В настоящее время этот факт объясняется транзиторной недостаточностью белковосинтетической функции печени, хотя у ряда детей при неблагоприятно текущей беременности (тяжелом токсикозе), у больных новорожденных может быть дефицит витамина К.

1. Приблизительно в 1, 5-2 раза снижен фибриноген.

Одновременно со снижением прокоагулянтов существенно повышен гепарин. Гипокоагуляция у плода является физиологически обоснованной, поскольку поддерживает микроциркуляцию при внутриутробной позе и способствует выживанию в условиях кислородного голодания, тем более, что возможность травматизации внутриутробно минимальная.

Наиболее удачно развитие гемостаза в онтогенезе представлено в таблице № 1, опубликованной Bleyer W. et al. в 1971г, которая несколько видоизменена и дополнена.

Таблица № 1

Развитие гемостаза в онтогенезе

* процент от уровня взрослых (N – 80-100%; () – 40-79% от уровня взрослых.

Кроветворение после рождения

Вполне физиологически обоснованным является тот факт, что самые существенные изменения состава крови, морфологических и функциональных свойств клеточных элементов, а также системы гемостаза, является период новорожденности.

Эритроциты. Сразу после рождения, красная кровь новорожденных характеризуется высоким содержанием эритроцитов (колебания от 7, 2 до 5, 4х10¹²/л) гемоглобина (колебания от 180 до 240 г/л) и ретикулоцитов (от 15 до 40%₀). После начала самостоятельного дыхания, с увеличением содержания кислорода в крови полиглобулина и высокое (до 60-70%) насыщение эритроцитов Нв F приводит к гипероксигенации новорожденного ребенка, существует даже специальный термин «кислородный удар». Выходом из данной ситуации является уменьшение числа эритроцитов, с последующим формированием Нв другого, взрослого типа. Снижение числа эритроцитов в первые дни происходит довольно интенсивно, хотя и неравномерно (ступенчато). Правда, это ступенеобразное снижение не связано с количеством эритроцитов, а зависит от сгущения крови, связанной с явлениями физиологической потери массы, которая в свою очередь приводит к некоторой дегидратации.

Снижение числа эритроцитов в первые дни после рождения определяется несколькими механизмами.

Во время высокого насыщения крови кислородом, практически полностью прекращается выработка эритропоэтинов, отсюда резко снижается, а, возможно, на некоторое время прекращается стимуляция эритропоэза (они уменьшаются более чем в 5 раз по сравнению с эритропоэзом плода). Это очень четко прослеживается по содержанию ретикулоцитов, которые снижаются с 30-40%₀ до 3-4%₀ на второй, третий дни.

Во время кислородного удара, существенно изменяются условия метаболизма – происходит блокада целого ряда ферментов тканевого дыхания, в том числе, и необходимых для построения эритроцитов, особенно это касается эритроцитов, содержащих Нв Р и Нв F. В связи с этим, значительное число эритроцитов, содержащих кримитивный и фетальный гемоглобин, разрушается, а, с учетом их короткого срока жизни (6-12 дней, нормой для эритроцитов взрослого человека является 80-120 дней), общее число эритроцитов, уже в первые две недели, существенно сокращается.

К возрасту 3-3, 5 месяца количество эритроцитов и гемоглобина достигает минимальных величин – Эр – 3, 5-4, 0 х 10¹²/л, Нв – 95-110 г/л. Такая физиологическая анемизация связана с недостатком функции эритропоэза. К этому моменту более 80% гемоглобина составляет Нв А (см. рис. № 2).

В ситуациях, когда оксигенация крови нарушена, например, у детей с синими пороками сердца, аномалиями легких (т.е. гипоксией) подобных закономерностей не наблюдается.

Эти закономерности сразу после рождения могут рассматриваться как адаптация, но в дальнейшем, но в дальнейшем, по мере роста ребенка, наступает дезадаптация и появляется необходимость в в увеличении эритропоэза. Реализация этого осуществляется через усиление выработки эритропоэтинов, параллельно увеличивается количество ретикулоцитов, эритроцитов, а содержание гемоглобина возрастает до 125-140 г/л.

Следующим этапом является период новой «анемизации», который достигает максимума к году. До недавнего времени считалось, что это «нормальный» процесс, даже существовал термин – физиологическая анемия. Однако, в настоящее время хорошо известно, что такая динамика не может рассматриваться как физиологический процесс, поскольку, как правило, связана с недостаточностью питания по основным ингредиентам или железу. При современном сбалансированном питании, с использованием адаптированных смесей снижение эритроцитов и гемоглобина во втором полугодии жизни у здорового ребенка наблюдается редко.

После года в обычных условиях существенных сдвигов в содержании Эр, ретикулоцитов и Нв не происходит. Некоторую склонность к анемизации можно отметить в период пубертатного ростового скачка, но, во-первых она отмечается исключительно у детей с высокой скоростью роста и, во-вторых, практически только у девушек (у юношей, напротив, небольшой эритроцитоз, вероятно, под влиянием андрогенов).

Если отмечать качественные особенности красной крови ребенка, то можно остановиться на следующих:

1. Снижение с возрастом фетального гемоглобина.
2. Очень гетерогенные популяции эритроцитов, особенно в раннем возрасте и морфологически (полихроматофилия, анизоцитоз, пойкилоцитоз), и метаболически (разные эритроциты по своей осмотической стойкости). Отсюда характерна быстрая разрушаемость, особенно когда снижен сахар крови (у детей это совсем не редкая ситуация). Склонность к анемизации приходится учитывать при назначении препаратов, блокирующих ферменты, антибиотиков, сульфаниламидов.

Лейкоциты и лейкоцитарная формула. В периферической крови, сразу после рождения, количество лейкоцитов выше, чем у детей любых других возрастов и составляет от 16 до 20 х 10⁹. Уже к 10 дню их количество существенно снижается до 10-11 х 10⁹, причем преимущественно за счет нейтрофилов.

В последующем количество лейкоцитов имеет тенденцию к уменьшению, но необходимо отметить большие индивидуальные колебания – от 5 до 10 х 10⁹.

Наибольшие изменения после рождения наблюдаются в отношении лейкоцитарной формулы. Ребенок рождается с соотношением нейтрофилов и лимфоцитов как у взрослого (60-70% нейтрофилов и около 30% лимфоцитов). Отличительной особенностью является сдвиг влево за счет большого содержания палочкоядерных, в меньшей степени метамиэлоцитов (юных) и даже единичных миэлоцитов.

На пятый день жизни число нейтрофилов и лимфоцитов сравнивается (так называемый, первый перекрест), затем происходит возрастание числа лимфоцитов и приблизительно к одному месяцу их число составляет – 60%, нейтрофилов -30%. Такая ситуация продолжается до одного года. В дальнейшем, при оценке лейкограммы можно пользоваться следующим подходом:

1. Сумма эозинофилов + базофилов + моноцитов во все возрастные периоды составляет 10% (+-5%).
2. При состоявшемся в 5 лет втором перекресте процент нейтрофилов и лимфоцитов сравнивается (40-45%).
3. На каждый недостающий до 5 лет год, количество нейтрофилов увеличивается, а лимфоцитов уменьшается на 3% в год.
4. На каждый последующий, после 5-ти лет год, количество нейтрофилов увеличивается, а лимфоцитов, соответственно уменьшается на 1, 5-2, 0% в год. Приблизительно к 12 годам лейкоцитарная формула соответствует формуле взрослого человека (см. рис. 3).

Состав периферической крови у здоровых детей после рождения представлен в таблице № 2, в которой приведены сводные данные (А.Ф. Тур и Н.П. Шабанов. 1970г., А.В. Мазурин и И.М. Воронцов, 1999г., Helson, 1996г и др.).

Таблица №2

Тромбоциты. Кровяные пластинки образуются из мегакариоцитов путем отшнуровывания частиц протоплазмы. Из одного мегакариоцита образуется 3000-4000 тромбоцитов. Количество тромбоцитов во всех возрастах постоянно и колеблется в пределах от 150 до 300 х 10⁹.

Гемостаз. Сразу после рождения у ребенка наблюдается парадоксальная ситуация – наряду со снижением плазменных факторов свертывания крови, характерной для плода (таблица № 1) отмечается выраженная гиперкоагуляции цельной крови, подтверждаемая ускорением свертывания крови по Ли-Уайту и данным тромбоэластограммы. Такая ситуация достаточно кратковременная (не более 1-2 дня), а с 3-4 дня обнаруживается нормализация свертывания крови или даже тенденция к гипокоагуляции. Из причин, вызывающих гиперкоагуляцию после родов можно отметить следующие:

1. Полиглобулию, тем более, что в процессе свертывания крови принимают участие эритроциты и лейкоциты
2. Возможность попадания тромбопластинов плаценты в кровоток ребенка, особенно во время патологических родов.
3. Процесс родоразрешения приводит к увеличению концентрации гормонов, (глюкокортикойды, адреналин, тропные гормоны гипофиза, эспрогены и др.) в десятки, а иногда сотни раз, что, в свою очередь, определяет состояние клеточных мембран, проницаемость сосудистой стенки.

Имеюшаяся в первые часы и дни гиперкоагуляция физиологически обусловлена поддержанием трофики и уменьшением проницаемости сосудистой стенки и, возможно, тромбированием сосудов, поврежденных во время родового акта.

Важным, в практическом отношении, является тот вакт, что факторы свертывания и антисвертывания отражают их синтез в организме плода, только IX и XII факторы могут проникать через плаценту. В связи с этим, уже в периоде новорожденности, возможны проявления врожденных коагулопатий, а также их лабораторная диагностика.

Суммируя особенности кроветворной системы ребенка, можно отметить функциональную лабильность кроветворного аппарата, возможность возврата к эмбриональному (печеночному) типу кроветворения, появлению миэлойдной и лимфоидной метаплазии. Вследствие этого болезни крови возникают иногда под влиянием самых незначительных причин, и, в то же время, очень высокую регенеративную способность.

Обобщенные данные об основных анатомо-физиологических особенностях системы кроветворения суммированы в таблице № 3, где сделана попытка представить физиологическое обоснование и возможное значение этих особенностей в клинической практике.

Таблица № 3

Анатомо-физиологические особенности системы кроветворения

Непосредственное обследование

При наиболее частом у детей, синдроме анемии, у родителей и ребенка могут отмечаться общие жалобы на слабость, частую заболеваемость и др., еще задолго до изменения анализов крови. При нарушении гемостаза заболевание развивается, как правило, остро. При всех поражениях в системе кроветворения, необходимо уточнить характер питания и прием лекарственных препаратов, особенно у детей младшего возраста. Важным является также генетический анамнез.

При непосредственном обследовании, особое внимание, следует обратить на состояние кожных покровов, при наличии геморрагических элементов, необходимо уточнить их характер. Точечные кровоизлияния называют петехиями. Множественные геморрагические элементы округлой формы размером до 5мм описываются как пурпура. Кровоизлияния неправильной формы размерами больше 5мм – как экхимозы.

Геморрагии, расположенные линейно, в виде полосок, называют вибицес. Цвет геморрагических элементов может иметь различные оттенки – красный, синевато-красный, желто-зеленый, желтый, синий. Изменение цвета может говорить о времени появления геморрагических высыпаний и связано с последовательным превращением гемоглобина в гематоиды и гемосидерин.

Важным также, является состояние лимфатических желез (как периферических, так и внитригрудных и мезентериальных), печени и селезенки (их оценку смотри в соответствующих главах учебника).

При нарушениях гемостаза, определенную информацию о состоянии сосудистой стенки дают эндотелиальные пробы – жгута (Кончаловского-Румнеля-Лесде), щипка и молоточка. Положительная проба жгута (появление 3-5 петехий – более 1 петехии на 1см² ), является наиболее информативной.

При проведении проб щипка и молоточка, положительными считаются появление 3-5 кровоизлияний (петехий) в течение 3-5 минут на месте проведения проб.

Дополнительные методы исследования

При принятом в большинстве крупных стационаров при автоматизированном анализе гемограммы регистрируются и ряд дополнительных показателей к общепринятым (таблица № 4).

Таблица № 4

*Нормальные величины характерны для всех возрастов.

** Осмотическая резистентность эритроцитов (% р-ра NaCl).

Миэлограмма. Для оценки миэлограммы считают все клетки костного мозга (500 ядерных клеток) и высчитывают процент каждого вида клеток. Мазки получают путем пункции грудины, более точные данные о составе костного мозга дает трепаноблоксия, чаще из подвздошной кости. Принципиальных различий в функционально-морфологической картине костного мозга у здоровых детей и взрослых нет (таблица № 5).

Таблица № 5

Миэлограмма (%)

При оценке миэлограммы рассчитывают лейкоэритробластическое соотношение:

Количество клеток лейкопоэза

________________________________

Количество клеток эритропоэза

которое составляет от 3, 8 до 4, 5.

При анализе гранулопоэза обязательно учитывается наличие всех переходных форм, причем количество незрелых (миэлобласты) не должно превышать 5-8% (у взрослых–3-4%). Рассчитывается также костно-мозговой индекс созревания нейтрофилов:

Промиэлоциты+миэлоциты+метамиэлоциты,

Палочкоядерные+сегментоядерные

который равен 0, 7, при его повышении говорят о раздражении миэлойдного ростка.

Оценку эритроидного ростка проводят по величине лейкоэритробластического соотношения, а также рассчитывают индекс созревания эритробластов:

Гемоглобинизированные эритроидные клетки

сумма всех эритроидных клеток костного мозга

В норме данный индекс составляет 0, 8-0, 9.

При оценке гемостаза, кроме стандартной коагулограммы (см. выше), используется и ряд дополнительных исследований (таблица №6).

Таблица № 6

Дополнительные методы исследования системы свертывания крови

Синдромы поражения кроветворной системы

Красная кровь

Возможные колебания общего количества эритроцитов, несмотря на определенные различия во всех возрастах, достаточно узкие. Повышение числа эритроцитов выше

5, 0 х 10¹²/л (за исключением первых дней жизни) носит название эритроцитоза.Эритремия (болезнь Валеза, заболевание, связанное генетически с высоким уровнем эритроцитов) встречается крайне редко. Чаще определяется или повышенное число эритроцитов, в связи со сгущением крови, или повышение их количества, при хронических гипоксиях, например, при врожденных пороках сердца с цианозом.

Значительно большее значение для педиатров имеет противоположная ситуация – снижение числа эритроцитов и/или уровня гемоглобина. Снижение числа эритроцитов ниже 4, 0 х 10¹²/л и/или гемоглобина ниже 110г/л, а после 6 лет 120г/л объединяются общим синдромоманемии. Выявление анемии связано с проведением исследования крови (по рекомендации ВОЗ, клинический анализ крови входит в обязательный комплекс оценки здоровья ребенка). Иногда, анемию и даже ее характер, можно заподозрить и на основании внешнего вида эритроцитов (рис. №).

Анемию у детей можно заподозрить на основании бледности ребенка, при тяжелых анемиях бледность приобретает желтоватый, восковидный цвет, в наибольшей степени бледность выявляется по цвету и некоторой «прозрачности» ушных раковин. Длительно существующие анемии, приводят к частым заболеваниям ребенка, отставанию в физическом и нервно-психическом развитии, обнаруживаются шумы в области сердца («анемический шум»), нередко умеренно увеличиваются печень и селезенка.

Существуют несколько подходов к расшифровке и характеристике этого синдрома. Прежде всего, это насыщение Эр гемоглобином, на основании чего, все анемии разделяются на гипохромные (цветовой показатель ниже 0, 8), нормохромные – ЦП 0, 8-1, 0 и гиперхромные – ЦП выше 1, 0.

АНЕМИЯ

Насыщение Эр Регенерация

Нв

Гипохромные Нормохромные Гипорегенер. Нормореген. Гиперрегенер.

ЦП 0, 8 ЦП 0, 8-1, 0 ниже 3% 3-10% выше 10%

Гиперхромные

ЦП 1, 0

Подобная расшифровка имеет очень большое значение для понимания (этиологии) анемии. В раннем детском возрасте наиболее часто встречаются гипохромные анемии, так называемые……………… анемии, которые, как правило, связаны с недостатком микроэлементов, в частности железа и меди. Отношение ребенка к железу особенное и это определяется рядом обстоятельств. Во-первых, это огромная потребность в железе, в

2 мес. – это 0, 2мг/кг массы в сутки, в 4 года в десять раз меньше – 0, 02мг/кг. Возможности же обеспечения этой потребности весьма ограничены. Даже при естественном вскармливании с 1л грудного молока ребенок получает максимально 0, 7-0, 8мг, причем, всасывается не более 50%, в итоге, ребенок получает всего 0, 3-0, 4мг. Правда, известной компенсацией служат сложившиеся эволюционно механизмы по депонированию железа во внутриутробном периоде. Депонирование железа осуществляется в последние 1, 5-2мес внутриутробной жизни, особенно последние 1, 5-2 недели. Очень тесно связано депонирование не только с содержанием железа у беременной, но и белкового баланса. Такая динамика депонирования определяет достаточно сложную ситуацию для недоношенного ребенка. И, действительно, для недоношенных гипохромия (анемия), является практически обязательной, если не заниматься специальной коррекцией.

При нормальном течении беременности у новорожденного ребенка приблизительно 190мг железа задействовано в системе Нв и 50-60мг «депонировано», главным образом, в печени в виде гемосидерина.

У недоношенных цифры 100-110мг и 15-20 соответственно. Довольно простой расчет показывает, что у здорового ребенка железа (своего) хватает на 3-4 мес., а при естественном вскармливании с учетом дотации до 5 мес. Дефицит железа, вероятно, может иметь значение и для развития «физиологической анемии», о которой упоминалось выше.

Большая чувствительность ребенка к недостатку железа объясняется не только необходимостью достаточного уровня Нв, но и необходимостью функционирования цитохромов, в состав которых входит железо, а это мышечное сокращение, тканевое дыхание.

К адаптивным механизмам относится высокая всасываемость (от 50% до 30%) пищевого железа на первом году жизни, взрослый использует не более 10-12%, и принципиально другой механизм всасывания – взрослому абсолютно необходима соляная кислота, для ребенка до 3 лет соляная кислота не нужна. Большее значение для ребенка имеют восстанавливающие вещества – аскорбиновая кислота, витамин В6 (у взрослого они мало влияют на всасывание железа).

Наконец, всасывание железа у взрослого ограничивается небольшой зоной тонкого кишечника, у ребенка всасывание происходит на протяжении всего кишечника. Т.е. все эти адаптивные механизмы направлены на защиту от возможного дефицита железа.

Необходимо отметить, что дефицит Fe у ребенка, в первую очередь, сказывается на тканевом дыхании – отсюда снижение иммунитета (частые респираторные заболевания, субфебрилитеты), нарушение весо-ростовых показателей, ухудшение аппетита, признаки дистрофии кожи и лишь позднее железодефицитная анемия.

Большое значение имеет и гиперхромия. За исключением нескольких первых дней жизни, гиперхромия означает переход к более раннему (печеночному) типу кроветворения и появлению в крови мегабластов. Ситуация типичная для недостатка витамина В12 и фолиевой кислоты у детей старшего возраста и взрослых.

Следующая обязательная характеристика анемии – это степень регенерации. Она осуществляется по такому простому показателю как количество ретикулоцитов. Наиболее тревожная ситуация возникает при гипо- или арегенераторных анемиях. В этих случаях необходимо исследование костного мозга. Регенераторная, а тем более, гиперрегенераторная анемия обычно свидетельствуют о каком-либо дефиците, его расшифровка помогает легко справиться с анемией.

К другим признакам измененной регенерации эритроцитов можно отнести и ряд их морфологических особенностей. Так, при регенераторных анемиях в крови отмечается полихроматофилия, анизоцитоз.

Напротив, как признаки дегенерации (снижение регенераторных возможностей) можно отнести пойкилоцитоз, тельца Кабота и Жолли.

После расшифровки анемии по насыщению эритроцитов гемоглобином и степени регенерации в характеристике анемии обычно указывается ее степень, которая оценивается по содержанию гемоглобина (таблица №).

Таблица №

Степени анемии

Гранулопоэз

Как известно, основными функциями гранулоцитов являются функции фагоцитоза, ограничение зоны воспаления, участие в стрессовых реакциях, участие в термических реакциях, участие в термических реакциях благодаря выделению лейкоцитарных пирогенов.

Изменения со стороны белой крови проявляются или в увеличении числа лейкоцитов – лейкоцитоз (выше 10 х 10⁹/л), или их уменьшении – лейкопения (менее 5 х 10⁹/л).

Повышение числа лейкоцитов (лейкоцитоз) достаточно типичная ситуация на любые значимые антигенные воздействия – травмы, воспаление, злокачественные заболевания, а в детском возрасте наиболее часто инфекционный процесс. Практически, при любой инфекции наблюдается лейкоцитоз, одновременно включаются механизмы более активной продукции гранулоцитов в костном мозге и, отсюда, появление в периферической крови более молодых форм (сдвиг влево).

Активная реакция гранулоцитов на инфекционный процесс прогностически хороший признак.

Нередко наблюдаются и качественные изменения гранулоцитов – у нейтрофилов токсическая зернистость, у лимфоцитов появление широкоплазменных форм и др.

Важным является и оценка изменений отдельных форменных элементов белой крови.

В таблице № приведены заболевания, наиболее часто приводящие к увеличению отдельных форменных элементов белой крови.

Таблица №

Заболевания и, связанные с ними, увеличение отдельных форменных элементов белой крови

В ряде случаев, увеличение числа лейкоцитов и сдвиг влево, явно не соответствуют выраженности инфекционного процесса (количество лейкоцитов составляет 30-40 х 10⁶, резкий сдвиг влево). Такую картину крови принято называть лейкемоидной реакцией. Обычно она оканчивается благополучно для больного.

Одновременно необходимо помнить, что подобные изменения крови могут быть проявлением и онкогемантологических заболеваний (лейкозы, лимфограниломатоз и др.).

В качестве дифференциально диагностического теста, для разграничения лейкемоидной реакции и лейкозом, может быть рекомендовано определение щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при лейкемоидной реакции она увеличивается, при лейкозах уменьшается или остается нормальной).

Достаточно сложной ситуацией для педиатра являются нейтропении. По причинам своего возникновения нейтропении могут быть разделены на несколько вариантов (рис. №).

Рис. №

Причины возникновения нейтропений

Нейттропения

Дефицитные Токсичные Нейтропения потребления

Первая из них связана с нарушением питания, особенно белкового. Отличительной особенностью дефицитных нейтропений являются одновременно признаки раздражения костного мозга, т.е. сдвиг влево, причем это наблюдается у ребенка вне инфекционных или каких-либо других заболеваний.

Другой причиной могут являться различные токсические повреждения, причем в современных условиях, наиболее часто, токсическими продуктами являются лекарственные препараты. Например, антибиотики – левомицитин, тетрациклины, сульфаниламиды, амидопирин и ряд других. Обычно снижается и количество нейтрофилов и количество молодых форм.

Наконец, очень значимой причиной, является неполноценность самого гранулопоэза, причем, она может проявляться и у ребенка, не имеющего инфекционного процесса, но чаще появляются именно на фоне инфекции, так называемые нейтропении потребления, когда в ответ на инфекционный процесс, вместо стандартного повышения числа нейтрофилов, отмечается их снижение, как правило уменьшается и общее число лейкоцитов. Такие дети, как правило, часто и длительно болеют.

Нарушение гемостаза носит общее название геморрагического диатеза. В практической деятельности педиатра появление повышенной кровоточивости требует обязательной расшифровки. В общем виде (или на первом этапе) осуществляется попытка расшифровать, что же нарушено. С этих позиций все геморрагические состояния разделяются на коагулопатии, вазопатии, тромбопатии (рис. №).

Рис №

ГЕМРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ

Коагулопатии Вазопатии Тромбопатии

В начале заболевания уже на основании клинических признаков можно ориентировочно заподозрить тот или иной вид геморрагического синдрома.

Коагулопатии, как правило, являются наследственными заболеваниями (классический пример – гемофилии). Приобретенные коагулопатии практически все связаны с поражением печени – хронические гепатиты, циррозы, реже и, почти исключительно, в раннем возрасте с дефицитом витамина К, но все эти ситуации вторичны и легко объясняются. Отличительной особенностью коагулопатий является появление кровоточивости после травматизации. Первые признаки редко появляются раньше 2-3 года жизни. С возрастом, особенно к периоду полового созревания, склонность к кровотечениям уменьшается. Обычно появляются профузные кровоизлияния после экстракции зуба, при адено-, тонзилэктомии, при носовом кровотечении, при ранении кожи и слизистых. Типичными являются подкожные и мышечные гематомы, наступающие после легких травм, но особенно частыми являются кровоизлияния в коленные, локтевые или другие большие суставы. Для гемофилии А и В характерны заболевания мальчиков.

Для вазопатий, наиболее типичной формой которых, является болезнь Шенляйн-Геноха, характерны симметричные высыпания, чаще вокруг крупных суставов, ягодиц, конечностей, чаще на нижних конечностях, обычно высыпания наблюдаются одномоментно, приступами, нередко боли в животе, гематурия. Геморрагические высыпания петехиальные, реже экхимозы величиной от 0, 1-1мм до 2-3мм. Поражение сосудистой стенки обычно имеет инфекционный или инфекционно-аллергический характер. Поражение сосудов при гиповитаминозе С или сочетанном гиповитаминозе С и РР в настоящее время относится к истории, однако, очень близкая картина геморрагических высыпаний наблюдается при гипервитаминозе С. Обычно положительными являются симптомы жгута, щипка и молоточка.

Тромбопатии могут быть связаны с уменьшением числа тромбоцитов, причем, критическим является число Франка (25.000 тромбоцитов), реже с нарушением их функции (тромбастении). При тромбопатиях отмечаются кровоизлияния в кожу и слизистые, носовые кровотечения (поражение слизистых очень надежный маркер именно тромбопатий). На коже они расположены, чаще всего, в местах, которые подвергаются травме или там, где кожа прямо прилегает к кости. Чаще кровоизлияния появляются в ночное время.

Характерным признаком является полиморфизм отдельных кровоизлияний по величине, расположению, цвету, глубине. Чаще всего, речь идет об единичных и множественных, ассиметрично расположенных геморрагических пятнах разной величины: от булавочной головки до значительных кровоподтеков. Обычно обнаруживают кровоизлияния разной окраски (красной, синюшной, зеленой, светло-коричневой), что связано с неодновременным их появлением.

Окончательная расшифровка геморрагического диатеза возможна только на основании специального лабораторного обследования.

Рис. №

Скрининговый подход для расшифровки геморрагического диатеза

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ

Симптом Длительность Количество Свертываемость

Жгута, щипка, кровотечения тромбоцитов крови

молоточка

Положит отрицат. Норма Удлинено Снижено Удлинено

Вазопатия Тромбопатия Коагулопатия

Можно рекомендовать следующий скрининговый подход, который позволяет почти в 90% отнести нарушения гемостаза к одному из видов – вазопатии, тромбопатии или коагулопатии (рис. №). Однако, обычно на этом расшифровка не оканчивается, поскольку, в современных условиях необходимо точно расшифровать недостающий фактор.

Необходимо отметить, что в настоящее время системе гемостаза придается очень большое значение в патогенезе очень многих заболеваний. Дело в том, что при любых сосудистых поражениях, развивается очень однотипный каскадный процесс, существенно изменяющий систему гемокоагуляции, в настоящее время его принято называть синдромом диссеминированноговнутрисосудистогосвертывания (ДВС – синдром) или коагулопатия потребления.

Под острым диссеминированным внутрисосудистым свертыванием подразумевают острое поражение системы микроциркуляции, возникающее вследствие чрезмерной активации тромбопластинообразования с потреблением тромбоцитов, факторов свертывания, патологическим фибринолизом с исходом в тромбозы и кровотечения. Как результат интракапиллярных изменений возникает гипоксия с дистрофическими изменениями внутренних органов с нарушением их функции. Однако, необходимо понимать, что далеко не во всех случаях, он проявляется общими симптомами, в значительном проценте случаев, он ограничивается местным очагом (локально он такой же).

Этот синдром имеет достаточно сложный патогенез и поэтому схему, которая предлагается (схема №), надо принимать условно, поскольку она упрощена.

Повреждение сосудов, независимо от их происхождения – травма, инфекционный процесс, иммунное поражение, приводит к выделению большого количества тромбопластина. Смысл этого механизма вполне понятен – организм стремится ограничить патологический процесс, путем выключения пораженного сосуда из циркуляции, путем тромбирования. Параллельно увеличивается количество тромбоцитов, путем выхода их из депо и костного мозга, повышается фибриноген и факторы свертывания крови. В большинстве случаев на этом процесс заканчивается, очаг воспаления ограничивается.

Схема №

Стадии развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания

I стадия Тромбопластин

Гиперкоагуляция Тромбоциты Фибриноген Факторы свертывания

II стадия

Коагулопатия

потребления Тромбоциты Фибриноген Факторы свертывания

III стадия

Афибриногенемии Тромбоциты Фибриноген Факторы свертывания

IV стадия

Восстановление Постепенная нормализация

Если патологический процесс продолжается, то начинают истощаться тромбоциты, фибриноген, факторы свертывания. Одновременно тромбоциты, разрушаясь, выделяют все новые порции тромбопластина. Развивается гипокоагуляция или коагулопатия потребления. Здесь впервые появляются клинические проявления – повышенная кровоточивость.

Наконец, первым на формирование тромбов полностью расходуется фибриноген. По сути дела в этот момент организм не способен самостоятельно остановить кровотечение.

Четвертая фаза не означает естественного процесса и может наблюдаться после любой стадии.

Клинические проявления ДВС синдрома в первую фазу развития патологического процесса неспецифичны. Чаще всего о развитии ДВС синдрома заставляют думать не столько клинические признаки, сколько состояния, при которых возможно возникновение этого синдрома.

Признаками, заставляющими заподозрить начало ДВС является централизация кровообращения, гипертермия и кратковременный терапевтический эффект сосудорасширяющих и жаропонижающих средств. В первую фазу кожные покровы чаще гиперемированы, отмечается тахикардия, повышение АД, умеренная олигурия, т.е. симптомы токсикоза.

При исследовании крови обнаруживают гиперкоагуляцию-укорочение времени свертывания, рекальцификации плазмы и генерации тромбопластина, увеличение адгезивной способности тромбоцитов и повышение потребления протромбина. Число тромбоцитов нормально.

Во вторую стадию на фоне токсикоза, неуправляемой гипертермии и централизации кровообращения с мраморным рисунком кожи появляются признаки нарушения гемостаза. Геморрагические изменения проявляются в виде петехиальной сыпи, особенно в местах наложения жгута, экхимозы различной величины чаще на месте инъекций. Как правило, уже в этот период в патологический процесс включаются поражения почек с анурией и ЦНС – судорожный синдром, гиперкинезы, двигательный автоматизм и т.д.

При лабораторном исследовании снижается число тромбоцитов, удлиняется свертываемость крови. Тяжесть тромбоцитопении и снижение уровня фибриногена на фоне повышения антикоагулянтной и фибринолитической активности свидетельствуют о глубине патологического процесса.

В третьей стадии декомпенсированный спазм периферических сосудов сменяется их парезом, что в сочетании с прогрессирующим увеличением сосудистой проницаемости, отложением в капиллярном русле тромбоцитарных и фибриновых тромбов приводит к патологическому депонированию крови и декомпенсации системы микроциркуляции. Кожа серо-цианотичного цвета с обязательной «мраморностью», положительным симптомом «белого пятна» (след надавливания пальцем на коже кисти или лба не исчезает в течение нескольких минут), у значительной части больных выявляются «гипостазы» - темно-цианотичные пятна обычно на коже спины, изменяющие свою локализацию при перемене положения тела больного.

Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями разной величины и локализации. Вначале экхимозы появляются на конечностях, но в ближайшие часы распространяются на туловище, поражая почти всю кожу. Элементы кровоизлияний темно-вишневого цвета, некоторые из них имеют вид пузырей, наполненных кровянистой жидкостью, другие некротически изменены. Видимые слизистые оболочки чаще свободны от кровоизлияний. Экссудативно-некротическое поражение системы сосудов, тромбозы, кровоизлияния в них могут вызвать гангрену пальцев с распространением на всю конечность.

Нередко первыми проявлениями геморрагического синдрома могут быть макрогематурия, рвота кофейной гущей, позже мелена. Прогностически крайне неблагоприятны кровотечения из мест инъекций и легких.

Лабораторно обнаруживают резкое удлинение скорости свертывания крови, афибриногенемию, тромбоцитопению, снижение протромбина, V, VIII, XIII факторов свертывания крови.

Лимфатическая и иммунная системы

Эти две системы объединены в одной главе потому, что именно они осуществляют иммунологический контроль над стабильностью внутренней среды организма. Это касается, прежде всего, защиты от внешних воздействий, особенно инфекционных, противоопухолевой защиты и предотвращению аутоиммунных расстройств и заболеваний.

Факторы защиты организма от внешних воздействий могут быть разделены на три уровня – поверхностные барьеры, неспецифический (врожденный) иммунитет и специфический иммунный ответ (таблица № 1)

Таблица № 1

Факторы неспецифической и специфической защиты организма

Первый барьер против инфекционного начала образует эпителиальное покрытие кожи и слизистых оболочек. Кислая среда на коже препятствует поселению микроорганизмов. Кислотные барьеры желудка существенно задерживают рост микроорганизмов в тонком кишечнике. В толстом кишечнике антагонистическое влияние собственной флоры предотвращает чрезмерное размножение потенциально опасных бактерий. Секреторная пленка на слизистых оболочках конъюнктивы, половых органов и дыхательных путей обладает бактерицидными и антивирусными свойствами. Постоянное, направленное наружу, движение мерцательного эпителия бронхов способствует элиминации возбудителей из бронхов. Лизоцим, фермент с бактерицидной активностью, встречается в значительном количестве в слезах, слюне, слизистой оболочке носа и кишечной слизи, в макрофагах легких. Имеются также и механические компоненты, способствующие удалению микроорганизмов – чихание, кашель, перистальтика кишечника, рвота.

В случаях, если возбудитель преодолевает эту первую линию защиты, вступает в действие второй барьер – механизмы неспецифического (врожденного) иммунитета, направленные на улавливание проникших микроорганизмов и локализацию их вредного влияния.

В этом процессе принимают участие факторы как гуморального, так и клеточного типа, как, например, лизоцим в ткани, интерферон с его противовирусной активностью, естественные антитела, пропердин, убивающий бактерии и нейтрализующий вирусы во взаимодействии с системой комплемента, цепь лимфатических желез. Воспаление играет роль генератора и осуществляет местное «обогащение» антителами и комплементом, а также мобилизирует из крови полиморфноядерные лейкоциты в очаг воспаления. Клеточно-воспалительная реакция состоит из ряда фаз-хемотаксиса, миграции и аккумуляции гранилоцитов. В дальнейшем, механизм уничтожения микроорганизмов разделяется на два этапа – поглощение, а затем переваривание инфекционных частиц (фагоцитоз).

Из очага воспаления возбудители попадают в открытые лимфатические сосуды и через них в лимфатические узлы. Барьеры лимфатических узлов предохраняют от дальнейшего распространения микроорганизмов. Несмотря на то, что лимфатические узлы являются всего лишь относительно эффективными станциями «улавливания», их фильтрационная возможность значительно повышается за счет быстрого и интенсивного накопления микрофагов.

Только в тех случаях, когда лимфатические узлы не в состоянии устоять против натиска возбудителя, происходит их гематогенное распространение.

Все эти этапы защиты объединяются за счет «статегического» расположения микрофагов. Моноциты в крови, гистиоциты в соединительной ткани, клетки микроглии в центральной нервной системе, ретикулярные клетки в селезенке, печени, лимфатических узлах, костном мозге, вилочковой железе, сальнике, надпочечниках и передней доле гипофиза образуют функциональное единство ретикулоэндотелиальной системы, которая обеспечивает окончательное очищение крови от возбудителя. В отличие от микрофагов, которые практически полностью приводят поглощаемые вещества к распаду и, поэтому, быстро погибают, макрофаги накапливают частично измененное инородное вещество, которое в последующем переносится к иммунокомпетентным клеткам, в которых осуществляются специфические клеточные и гуморальные иммунологические реакции.

Факторы неспецифической защиты можно рассматривать не только как первый барьер по пути внедрения чужеродных веществ, но и как способбыстрого, не всегда специфического реагирования. Более целенаправленное воздействие оказывают специфические (приобретенные) методы защиты.

В отличие от неспецифического иммунитета, специфический иммунитет (третий уровень защиты) совершенствуется в процессе жизни и повторных контактов с инфекциями. В

основе этого процесса лежат сложные генетико-молекулярные механизмы, а основными компонентами являются Т и В лимфоциты, а также продуцируемые ими цитокины и синтезируемые В – лимфоцитами иммуноглобулины. Механизмы иммунологических реакций представлены на схеме № 1.

Морфологическим субстратом специфического иммунного ответа является лимфоидная ткань, представленная центральными лимфоидными органами (тимус, костный мозг) и периферическими (лимфузлы, селезенка, лимфоидные образования кишечника). В результате сложных преобразований все лимфоциты, участвующие в иммунном ответе могут быть разделены на следующие популяции: Т- и В- клетки, а также естественные киллеры. После обучения предшественников лимфоцитов в тимусе Т- лимфоциты подразделяются на несколько субпопуляций: Т- хелперы, Т- киллеры и Т- супрессоры. Предшественники В-лимфоцитов проходят ряд этапов дифференцировки в костном мозге. Продуцируемые В- лимфоцитами иммуноглобулины являются тетрамерами и состоят из двух тяжелых и двух легких цепей. Вариабильность участков легких и тяжелых цепей позволяют образовать антигенсвязывающие структуры, определяющие специфичность антител. Одновременно, стабильная часть молекулы иммуноглобулина определяет его принадлежность к классу – Jg G, Jg M, Jg A, Jg D, Jg E и выполняет эффекторную функцию (связь с комплементом, взаимодействие с Fc – рецепторами клеток, транспорт через плаценту. Через эти рецепторы иммунологические механизмы оказываются вовлеченными в регуляцию гемостаза, микроциркуляции и воспаления. Механизм антителообразования представлен на рис. № 2 (из Петрова).

Кроме выполнения основной функции по уничтожению антигена и Т- лимфоциты и В- лимфоциты имеют субпопуляции клеток – клеткипамяти (долгоживущие), которые обеспечивают ускоренный специфический ответ при повторной встрече с антигеном (например, иммунитет после вакцинации или после перенесенной инфекции).

Особое место в регуляции и реализации иммунного ответа занимают цитокины и их рецепторы. Спектр эффектов цитокинов включает не только контроль пролиферации, дифференцировки лимфоидных клеток, переключение синтеза классов иммуноглобулинов, но и пролиферацию гемопоэтических клеток, дифференцировку гранулоцитов, тучных клеток, хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксичность, прокоагулянтную активность и, таким образом, осуществляют контроль за процессами иммунитета, воспаления и гемостаза.

Цитокины, продуцируемые, в основном, Т- лимфоцитами и макрофагами, делят на две основные группы: пр овоспалительные (интерлейкины – ИЛ-1, - 6, - 8; TNE-а – фактор некроза опухолей; интерфероны - … и ….; MJF – фактор торможения миграции лейкоцитов) и противовоспалительные (ИЛ-6, -10, РАИЛ – рецепторный антогонист ИЛ-1, TgF – в – трансформирующий ростовой фактор ….) функции 18 интерлейкинов.

Анатомо-физиологические особенности лимфоидной и иммунной систем.

Закладка и дифференцировка органов иммунной системы происходит достаточно рано. Все основные клеточные элементы, из которых в последующем формируется иммунная система, присутствуют у плода уже к началу второго триместра. В то же время, необходимость существования двух антигенно несовместимых организмов – матери и плода приводит к физиологической «незрелости» плода, особенно в первую половину беременности. Такая «незрелость» обуславливается отсутствием у здорового плода чужеродных антигенов и наличием большого количес