Виды действия ЛС

В зависимости от локализации фармакологических эффектов:

· местное действие - совокупность изменений, возникающихна месте нанесения лекарственного средства;

· резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;

В зависимости от механизма возникновения эффектов:

· прямое действие – способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;

· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие – это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.

По специфичности действия на отдельные органы и ткани:

· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;

· неизбирательное действие – отсутствие у лекарственного средства специфического действия.

По клиническому проявлению:

· основное (главное) действие – терапевтический эффект;

· побочное действие – дополнительные фармакологические эффекты.

Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме – гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.

По обратимости:

· обратимое – обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;

· необратимое – возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.

Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.

Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.

Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.

Мишень действия лекарственных веществ – любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны – ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).

Специфический рецептор – активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.

Типы рецепторов:

1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G-белками;

2) рецепторы, сопряженные с ферментами;

3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;

4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

Первые три типа рецепторов – мембранные, четвертый – внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α -, β -, γ -субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G-белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т.н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca²⁺, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO. Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен – киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам.

Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит

к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов – к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.

Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество – рецептор».

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:

· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;

· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.

· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т.д.).

Цель хронофармакологии – оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.

Основные термины хронофармакологии

Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. mesos — средний, и первой буквы слова ритм) — среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные — с периодом 20–28 ч; околочасовые — с периодом 3–20 ч; инфрадианные — с периодом 28–96 ч; околонедельные— с периодом 4–10 сут; околомесячные — с периодом 25–35 сут и т.д.

Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.

Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными.

Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.

Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, " неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.

Метод определения хроночувствительности

Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ.

Доза (от греч. dosis- порция) — это количество лекарственного средства, введенного в организм. Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²).

Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы лекарственного средства его фармакологический эффект усиливается и через определённое время достигает максимальной (постоянной) величины (Е_max). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость доза-эффект при разных шкалах доз.

А-при арифметической шкале доз(гиперболическая зависимость):

Б-при логарифмической шкале доз (S-образная зависимость).

По величине дозы, вызывающей эффект определённой величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза–эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают её как ЭД₅₀ (ED₅₀). Такие дозы лекарственных средств используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, вещество А в 10 раз активнее).

Кроме активности лекарственные средства сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е_max). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

От дозировки зависит эффективность лечения и безопасность больного. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимальная действующая доза (пороговая доза) вызывает минимальный терапевтический эффект. Обычно она в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

Максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Разовая доза - количество лекарственного вещества на один приём, суточная доза - количество лекарственного вещества, которое больной принимает в течение суток.

Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

Курсовая доза – доза на курс лечения (при длительном применении лекарственного средства).

Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы.

Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum — смерть) — дозы, вызывающие смертельный исход.

Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной до максимальной терапевтической. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД₅₀к летальной дозе ДЛ₅₀.