Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций.

1) Растворитель не должен раздражать ткани (изотоничность, физиологическое значение рН и др.).

2) Если инъекционные растворы вводятся в организм в большом количестве, в качестве растворителей используют изотонические растворы натрия хлорида или глюкозы.

3) Растворы должны быть стерильными и апирогенными.

4) Растворы в ампулах пригодны только для однократного применения.

5) Мутные или с осадком растворы не пригодны.

10. Особенности ингаляционного пути введения лекарственных веществ, его преимущества и недостатки.

Используется для лекарств в виде аэрозоля или летучих жидкостей. Преимущества: быстрая доставка лекарства в органы–мишени через большую поверхность мембран альвеол. По скорости развития эффекта напоминает внутривенный путь.

Недостатки: ограниченное применение. В основном применяют при заболеваниях органов дыхания и в анестезиологии.

10. Особенности интраназального пути введения лекарственных веществ, его преимущества и недостатки.

Используют преимущественно для лечения воспалительных заболеваний носа. Преимущества. Минимальные побочные эффекты. Недостатки. Ограниченное применение.

Местный. Местное применение используется, когда необходимо достичь местного, то есть до всасывания в кровь, действия лекарства. Например, при лечении поражения кожи грибками. Клотримазол накладывается в виде крема непосредственно на кожу.

8. Трансдермальный путь введения (ТТС) и его использование.

Развиваются системные эффекты путем наложения лекарства на кожу, в виде кожного пластыря. Используется для длительного поступления лекарств [например, скополамина при тошноте, вызванной “морской болезнью” или антиишемического средства нитроглицерина (рис. 1.2)].

11. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ.

Всасывание – поступление лекарств из места введения в кровь.

Всасывание лекарств из просвета ЖКТ в кровь (рис. 1.5).

1. Фильтрация. Водорастворимые молекулы с молекулярной массой менее 100 проходят их просвета ЖКТ в кровь через каналы и поры в мембранах эпителия (просеиваются как через сито). Ведущая сила – градиент концентрации.

2. Активный транспорт. Всасываются большие водорастворимые молекулы (сахара, аминокислоты). Необходим специфический белок-переносчик, расходуется энергия АТФ. Лекарство способно всасываться против градиента концентрации.

3. Пассивная диффузия. Всасываются жирорастворимые молекулы. Они растворяются в липидном бислое клеток эпителия ЖКТ и проходят в кровь по градиенту концентрации без затрат энергии.

4. Пиноцитоз (не показан) – всасывание молекул по типу питания амебы. Образуется вакуоль после выпячивания цитоплазматической мембраны (например, жирорастворимые витамины).

Влияние рН на всасывание лекарств (рис. 1.6).

Многие лекарства являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Лекарства-кислоты высвобождают протон (Н⁺) и заряженный анион (А^-) (рис. 1.6.). Лекарства-основания, получая протон, приобретают заряд.

Лекарство проходит через мембраны, если оно не заряжено (рис. 1.5.).

Поэтому, концентрация лекарства, способная к прохождению через клеточные мембраны при его всасывании, определяется концентрациями заряженной и незаряженной форм этого лекарства. Соотношение между двумя формами определяется: 1) рН в месте всасывания и 2) силой слабой кислоты или слабого основания, которая характеризуется рКа. [Примечание. рКа – это такое значение рН, при котором 50% лекарства находится в (заряженной), а 50% – в (незаряженной) форме. У каждого лекарства свой рКа].

Лекарства-кислоты лучше всасываются (не заряжены) в кислой среде (в желудке), а лекарства-основания – в щелочной среде (кишечнике). При отравлениях лекарством-кислотой дают щелочное питье.

Сильные основания и сильные кислоты в растворе полностью диссоциированы или ионизированы (то есть заряжены). Поэтому они плохо всасываются при любых значениях pH. Четвертичные аммониевые соединения также полностью ионизированы (то есть заряжены) при физиологических значениях рН и, поэтому, также плохо всасываются. Они всасываются с затратами энергии.

Физические факторы, влияющие на всасывание.

1. Кровообращение в участке всасывания. Кровообращение в тонком кишечнике более выраженное, чем в желудке, поэтому всасывание из тонкого кишечника более интенсивное, чем из желудка.

2. Поверхность всасывания. Так как тонкий кишечник богат микроворсинками, он имеет значительно большую всасывательную поверхность, чем желудок. Поэтому всасывание лекарств из кишечника более эффективное.

3. Время контакта с поверхностью всасывания. Если лекарство проходит по ЖКТ очень быстро, Например, при сильном поносе, оно плохо всасывается. С другой стороны, при некоторых формах замедления прохождения лекарств из желудка в тонкий кишечник, замедляется скорость всасывания лекарств. [Примечание. Парасимпатическая система повышает скорость опорожнения желудка, в то время как симпатическая система, например, при физических упражнениях или эмоциональном стрессе, – замедляет опорожнение желудка. Также наличие пищи или жидкости в желудке приводит к замедлению его опорожнения. Поэтому лекарство, применяемое с пищей, всасывается медленнее].

12. Понятие о биодоступности (биоусвояемости) лекарственных веществ.

Биодоступность - это степень всасывания лекарства после введения путем, другим, чем внутривенный. Биодоступность выражается как часть введенного лекарства, которая попадает в системный кровоток в химически неизмененном виде. Например, если через рот принято 100 мг лекарства и 70 мг этого же лекарства всосалось в неизменённом виде и попало в кровоток, биодоступность составляет 70%. При внутривенном пути биодоступность – 100%.

Определение биодоступности.

Биодоступность определяется путем сравнения уровней лекарства в плазме крови после иного, чем внутривенный путь введения (например, через рот) с уровнем лекарства в плазме при внутривенном введении. При оральном применении лекарства только часть введенной дозы попадает в плазму крови (рис. 1.7).

Участок кривой концентрации лекарства в плазме крови против времени измеряют как площадь под кривой. Она отражает степень всасывания лекарства. Биодоступность для лекарств, применяемых через рот, рассчитывается сравнением площадей при введении в вену и через рот.

Факторы, влияющие на биодоступность.

1. Распадаемость таблетки. Например, быстрораспадаемый, шипучий аспирин Упса имеет большую биодоступность, чем обычный.

2. Метаболизм в печени. Если лекарство быстро метаболизируется в печени, его количество в крови низкое (низкая биодоступность). Например, пропранолол. Эффективную дозу таких лекарств подобрать трудно.

3. Растворимость лекарств. Водорастворимые лекарства всасываются из ЖКТ частично. Они не проходят через богатые жирами мембраны клеток. Поэтому обладают низкой биодоступностью. Парадоксально, лекарства, которые очень хорошо растворяются в жирах, также плохо всасываются. Они не растворяются в жидкостях организма и, поэтому, не имеют доступа к поверхности клетки для всасывания. Легко всасывающиеся лекарства должны быть преимущественно жирорастворимыми, но при наличии некоторой растворимости в воде.

4. Химическая нестабильность. Некоторые лекарства (например, инсулин) разрушаются в ЖКТ. Поэтому их не назначают через рот. Не попадут в кровь. Биодоступность будет равна нулю.

5. Природа лекарств. Всасывание лекарства может нарушаться факторами, не связанными с его химическим строением. Например, размер частиц лекарства, степень его измельчения, форма соли, полиморфизм кристаллов, и присутствие наполнителей. Они могут влиять на растворение и, поэтому, нарушать скорость всасывания лекарств. По этой причине одно и то же лекарство, выпускаемое разными фирмами, может иметь различную биодоступность.

12. Транспорт и распределение лекарственных веществ в организме.

Это процесс, при котором лекарство из кровотока проникает во внеклеточную жидкость или в клетки тканей.

12. Факторы, влияющие на транспорт и распределение лекарственных веществ в организме:

1) кровоток; 2) проницаемость капилляров и 3) степень связывания лекарств с белками плазмы и тканей.

Кровоток. Скорость тока крови по капиллярам тканей значительно варьирует. Кровоток в мозге, печени и почках более интенсивный, чем в скелетных мышцах. Ток крови в жировой ткани очень медленный. Ткани с интенсивным кровотоком первоначально получают больше лекарства.

Проницаемость капилляров. Определяется: 1) структурой капилляра и 2) строением лекарств (рис. 1.8).

1. Структура капилляра. В арьирует в широких пределах. Между эндотелиальными клетками синусоидных капилляров (печень, костный мозг, селезенка и др.) имеются щели. Большие белки плазмы могут проходить через них, а в селезенке проходят даже эритроциты. В мозге, семенниках и других соматических капиллярах щелей нет (рис. 1.7).

Гематоэнцефалический барьер. Жирорастворимые лекарства проходят через эндотелиальные клетки капилляров ЦНС, поскольку растворяются в их мембране. Заряженные или водорастворимые лекарства не проникают в ЦНС по 3-м причинам: 1) не проходят через липидный бислой мембран эндотелиальных клеток ЦНС, 2) между клетками эндотелия ЦНС нет, 3) капилляр окружен клетками нейроглии – астроцитами. В совокупности это составляет так называемый гематоэнцефалический барьер ГЭБ (рис.1.8.). Отсутствует у новорожденных.

2. Строение лекарства. Существенно влияет на его способность проходить через мембраны клеток. Жирорастворимые лекарства имеют однородное распределение электронов. Поэтому, не заряжены. Легко проходят через большинство биологических мембран. Они растворяются в жирах мембран и проникают в клетки. Водорастворимые лекарства имеют неоднородное распределение электронов. Поэтому, заряжены. Не проходят через мембраны клеток. Они диффундируют через межклеточные щели.

Связывание лекарств с белками.

Связанное с белком плазмы, лекарство – большая молекула. Поэтому замедляется его выход из сосудистого русла.

12. Однокамерная модель распределения.

Организм человека условно рассматривается как одна камера, в которой распределяется лекарство. Лекарство равномерно распределяется в этой камере.

12. Двухкамерная модель распределения.

Организм человека условно делится на 2 камеры, разделенные полупроницаемой мембраной: 1) центральную и 2) периферическую. Центральная (меньшая) камера – это кровь и интенсивно кровоснабжаемые органы: печень, мозг, щитовидная железа, костный мозг и др. Периферическая (большая) камера – это плохо кровоснабжаемые органы: мышцы, кости, хрящи, жировая клетчатка, кожа и др. После внутривенного введения лекарство быстро распределяется в центральной камере, затем медленно – в периферической.

12. Объем распределения (сущность, значение).

Объем распределения - это гипотетический объём жидкости, в которой распределено лекарство. Его рассчитывают по отношению количества лекарства в организме (числитель) к его концентрации в плазме (знаменатель). Показатель полезен при сравнении распределения лекарств в водных компартментах организма (рис. 1.9.).

Водные компартменты организма.

В организме человека массой 70 кг условно выделяют 3 компартмента, в которых движется лекарство:

1) плазма крови (плазменный компартмент – 4 литра);

2) межтканевая жидкость – 10 литров;

3) внутриклеточная жидкость – 28 литров.

[Примечание: В организме детей содержится больше воды, чем у взрослых.]

Плазменный компартмент. Если лекарство имеет большую молекулярную массу или хорошо связывается с белками плазмы, оно не способно покинуть кровь через щели между клетками эндотелия. Оказывается в ловушке в плазменном (сосудистом) компартменте. Такое лекарство распределяется в объёме плазмы (примерно 4 л жидкости у человека с массой тела 70 кг) (рис. 1.9).

Внеклеточная жидкость: Лекарство с малой молекулярной массой, но водорастворимое, может выйти из крови в тканевую жидкость. Через щели между клетками эндотелия. Однако оно не проникнет внутрь клеток через липидный бислой мембраны. Распределится в объёме, который является суммой плазмы и межтканевой жидкости. Вместе они составляют внеклеточную жидкость. Это примерно 14 л у человека с массой 70 кг (рисунок 1.9).

Общая вода организма. Гидрофобное лекарство с малой молекулярной массой выйдет из плазмы в межтканевую жидкость через щели между клетками эндотелия. Затем оно попадает внутрь клеток органов путем растворения в мембранах клеток. Оно распределяется в объеме 42 литра у человека с массой тела 70 кг.

Окончательное распределение лекарств или кажущийся объём распределения (Vd).

Вместо равномерного распределения лекарства в различных компартментах, часто наблюдается его захватывание компонентами клеток (например, жирами – в жировых клетках и мембранах клеток, белками – в плазме и внутри клеток, нуклеиновыми кислотами – в ядрах). Поэтому объём, в котором распределяется лекарство, называется кажущийся объём распределения (Vd).

Объём, в котором распределяется лекарство, определяют путем введения стандартной дозы лекарства. Лекарство вначале содержится в плазме крови. Затем может проникать в межтканевую жидкость или в клетки. При этом его концентрация в плазме снижается (рис. 1.10.).

Затем лекарство достигает постоянной концентрации, которая сохраняется в течение времени. [Примечание. Для упрощения предполагается, что лекарство не выводится из организма.].

13. Элиминация лекарственных веществ.

Это удаление лекарств из организма. После фазы распределения лекарств в организме (см. рис. 1.9) наступает фаза их выведения (рис. 1.11).

Лекарство покидает плазму крови, ткани и выводится из организма.

13. Составные части элиминации лекарственных веществ.

Это: 1) биотрансформация;

2) выведение.

13. Константа скорости элиминации. Это % снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Отражает долю лекарства, выводимого из организма за единицу времени.

13. Период полужизни (t ½). Это время, в течение которого концентрация лекарства в крови снижается в 2 раза. Если период полужизни 5 часов, то в течение 10 часов концентрация лекарства в плазме снизится на 75%.

Увеличение периода полужизни лекарств бывает при:

1. Уменьшении почечного кровотока. Например, при кардиогенном шоке, инфаркте миокарда или кровотечении.

2. Снижении скорости удаления. Например, при заболеваниях почек.

3. Снижении скорости метаболизма. Например, при заболеваниях печени.

13. Клиренс. Очищение от лекарства. Выражается как объем плазмы, из которой удалено все лекарство в единицу времени, например л/час (рис.1.12).

14. Биотрансформация.

Печень – основное место биотрансформации лекарств, но лекарства могут подвергаться биотрансформации и в других тканях.

Реакции метаболизма лекарств.

Почки не могут выводить жирорастворимые лекарства. Они проходят через мембраны эпителия канальцев и попадают в кровь. (рис. 1.13).

Поэтому жирорастворимые вещества должны первоначально метаболизироваться в печени до водорастворимых соединений.

14. Виды биотрансформации.

Это: фаза I (несинтетическая) и фаза II (синтетическая).

Фаза І.

Происходят реакции окисления, восстановления, гидролиза. Жирорастворимые лекарства превращаются в слабо полярные водорастворимые метаболиты путём внедрения в молекулу или обнажения полярных групп: – ОН, – NH₂. При этом может снижаться (чаще всего), повышаться или оставаться неизменённой фармакологическая активность лекарств. Реакции первой фазы в основном катализируют цитохромы Р450.

Фаза ІІ.

Представлена реакциями коньюгации. Если метаболит, образованный в І фазе, достаточно растворим в воде, он выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты подвергаются обратному всасыванию из мочи в кровь. В печени они вступают в реакцию конъюгации с эндогенными субстратами (глюкуроновая, серная, уксусная, аминокислоты), а также глутатионом. Глюкуроконъюгация – наиболее частая и важная из реакций конъюгации. [Примечание. Лекарства, уже имеющие – ОН, – NH₂ или СООН группы, могут конъюгировать без первоначального метаболизма в фазе I].

14. Факторы, изменяющие биотрансформацию лекарств.

Может происходить: 1) индукция и 2) ингибирование ферментов, катализирующих реакции биотрансформации лекарств.

На скорость биотрансформации лекарств влияют:

1) Генетические факторы (генетический полиморфизм ферментов метаболизма), 2) курение, 3) пестициды, 4) возраст, 5) пол, 6) другие лекарства, 7) эндогенные соединения, 8) заболевания.

Многие лекарства вызывают индукцию, то есть повышение содержания цитохромов Р450. В результате этого возрастает скорость метаболизма как самого лекарства, так и других лекарств, подвергающихся биотрансформации системой цитохромов Р450. Индукция этого фермента показана на рисунке (рис. 1.14).

Ингибирование метаболизма лекарств.

Встречается при конкуренции между лекарствами (например, циметидина и др. лекарств) за цитохром Р450.

14. Характеристика путей выведения лекарственных веществ из организма.

Удаление (элиминация) лекарств и/или их метаболитов из организма осуществляется: почками, ЖКТ, легкими, молочными, слезными и потовыми железами.

Элиминация – процесс гораздо более длительный, чем всасывание.

14. Количественные показатели скорости выведения лекарств.

Это: 1) период полужизни (t ½), 2) константа скорости элиминации; 3) клиренс.

14. Характеристика количественных показателей скорости выведения лекарств. См. выше.