Симпатическая иннервация. Адренорецепторы

Окончания постганглионарных постсинаптических нейронов освобождают норадреналин, действующий на клетку-мишень посредством активации адренорецепторов. Адренорецепторы являются метаботропными, т.е. активируют G-белок, который в свою очередь активирует внутриклеточные вторичные посредники. Все известные вторичные посредники играют роль в процессах сокращения и расслабления гладких мышц. Наиболее важными из них являются ионы Са⁺⁺, инозитол-1, 4, 5-трифосфат, диацилглицерол, цАМФ, цГМФ, оксид азота (NO). Причем в одной и той же клетке могут параллельно сосуществовать несколько путей внутриклеточной передачи сигнала [14].

G-белок располагается на внутренней поверхности плазматической мембраны и имеет три субъединицы - α, β и γ. Различают несколько подсемейств G-белка:

- G_s–белок стимулирует фермент аденилатциклазу, которая катализирует превращение внутриклеточной АТФ в цАМФ (активируется адреналином, норадреналином, гистамином, серотонином). цАМФ в дальнейшем реализует свои эффекты путем активации внутриклеточных протеинкиназ. цАМФ является универсальным внутриклеточным посредником, обнаруженным во многих клетках. G_s–белок и некоторые другие G–белки могут связываться с ГТФ и в таком виде регулировать активность эффекторных ферментов или Са²⁺- и Na⁺- ионных каналов [344].

- G_i-белок угнетает активность аденилатциклазы, уменьшая уровень цАМФ, может регулировать активность К⁺- и Са²⁺-каналов (активируется норадреналином, ацетилхолином, опиоидами и серотонином).

- G_olf-белок стимулирует аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня цАМФ (обнаружен в обонятельном эпителии, активируется одорантами).

- G_o-белок – для нейромедиаторов мозга, механизм пока не понятен, активируется норадреналином и энкефалинами.

- G_q-белок - α -субъединица активирует фосфолипазу С, вследствие чего увеличивается уровень инозитол-1, 4, 5-трифосфата и диацилглицерола, а это в свою очередь приводит к увеличению количества цитоплазматического Са²⁺ (активируется ацетилхолином, бомбезином, серотонином).

- - G_t-белок увеличивает активность фосфодиэстеразы цГМФ, которая уменьшает уровень цГМФ, превращая его в ГМФ (обнаружен в палочках и колбочках сетчатки, активируется фотонами света). Субтипы G-белка регулируют внутриклеточную «кухню» - активацию ионных каналов, метаболических ферментов, регуляторов процессов синтеза в клетке.

При активации гладкомышечной клетки эффект зависит от преобладания типа рецептора, связанного с определенным типом G-белка и с соответствующими вторичными посредниками. Существует два больших типа адренорецепторов – α – и β -типы, в каждом из которых различают подтипы: α ₁ и α ₂ –подтип и β _1, β ₂ и β ₃ подтипы. Подтипы адренорецепторов специфически распределены в тканях: так, например, α ₁ адренорецепторы преимущественно располагаются в стенках кровеносных сосудов, α ₂ – в пресинаптических терминалях, β ₁ – в сердце, β ₂ – в гладких мышцах бронхиального дерева, β ₃ – в клетках жировой ткани [32, 179, 331, 371].

- a₁–адренорецепторы локализуются в сосудистых гладких мышцах кожи и внутренних органов, в сфинктерах ЖКТ и мочевого пузыря, в радиальных мышцах радужной оболочки. Возбуждение их приводит к сокращению, они в большей степени чувствительны к норадреналину, чем к адреналину. Механизм действия a₁–адренорецепторов основан на активации фосфолипазы С с участием G_q-белка и стимуляции образования инозитол-1, 4, 5-трифосфата и диацилглицерола и в последующем повышении внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ [124]. Альтернативным путем повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ является вход ионов Са²⁺ через потенциал-зависимые Са-каналы. В дальнейшем Са²⁺ связывается с кальмодулином, этот комплекс активирует киназу легких цепей миозина, которая фосфорилирует регуляторную легкую цепь миозина. Специфическим антагонистом является фентоламин [112, 170, 249, 382].

- a₂–адренорецепторы локализованы в пресинаптической нервной терминали, в тромбоцитах, в жировых клетках и в стенках ЖКТ. Чаще всего их активация приводит к расслаблению гладких мышц. Механизм действия основан на ингибировании аденилатциклазы и понижении уровня ц-АМФ. Специфический антагонист – йохимбин [61, 213, 331].

- b₁-адренорецепторы располагаются в сино-атриальном и атриовентрикулярном узлах, в кардиомиоцитах желудочков сердца. Активация их приводит к повышению сократимости и увеличению скорости сокращения сердца. Механизм действия основан на активации аденилатциклазы, повышении образования ц-АМФ и последующей активации протеинкиназы А, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует потенциал-зависимые Са²⁺каналы, каналы рианодиновых рецепторов, тропонин и фосфоламбан (ингибитор Са²⁺насоса саркоплазматического ретикулума). Согласованная работа всех перечисленных структур значительно повышает внутриклеточный уровень ионов кальция, что в конечном итоге приводит к сократительному ответу. Специфический антагонист – метопролол [31, 382].

- b₂-адренорецепторы имеются в сосудистых гладких мышцах скелетных мышц, в гладких мышцах бронхов, в стенках ЖКТ и мочевого пузыря. При их возбуждении возникает расслабление сосудистых гладких мышц, расширение бронхиол, расслабление стенки мочевого пузыря. b₂- и b₁-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. β -адренергические агонисты активируют аденилатциклазу и повышают цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Для объяснения механизмов действия протеинкиназы G и протеинкиназы А было высказано несколько предположений. Наиболее вероятными из них являются: 1) повышенный захват Са²⁺ в саркоплазматический ретикулум, и 2) активация Са-зависимых К-каналов. В большинстве гладких мышц ц-АМФ- и цГМФ-индуцированная релаксация реализуется через активацию Са-зависимых К- каналов посредством прямого фосфорилирования. Активация Са-зависимых К-каналов приводит к гиперполяризации плазматической мембраны. Гиперполяризация, в свою очередь, закрывает потенциал-зависимые Са- каналы, что сопровождается уменьшением внутриклеточной концентрации Са²⁺, повышением активности фосфатазы и последующим расслаблением. Специфический антагонист – бутоксамин [51, 161, 171, 215, 253, 254, 341].

- b₃- адренорецепторы обнаружены в адипоцитах. Механизм их действия аналогичен механизму действия b₁ и b₂- адренорецепторов. Специфический антагонист - SR-59230A [272].

Повышенный симпатический тонус, сопровождающийся постоянной стимуляцией адренорецепторов, имеет большое значение для патогенеза таких распространенных заболеваний, как гипертензия, гипертрофия сердечной мышцы, сердечная недостаточность [382].